Человеческое тело поражает сочетанием своей хрупкости и жизнестойкости. Незначительные генетические поломки приводят к страшным и неизлечимым болезням, несмотря на которые люди умудряются жить. Одной из таких болезней является врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ). О людях-бабочках и об их заболевании рассказывает MedAboutMe.
Как устроена кожа?
Кожа человека состоит из двух основных слоев:
- наружная часть — эпидермис;
- внутренняя часть — дерма.
Эти слои состоят из множества различных белков, основным из которых является коллаген. А между слоями имеются белковые «якоря», которые прикрепляют один слой кожи к другому. Если у человека из-за генетических поломок не вырабатываются определенные белки, необходимые для формирования структуры кожи, то между слоями из-за их трения друг о друга начинают формироваться пузыри — буллы. Образование пузырей происходит при движении или механическом давлении, не говоря уж о травмах. Отсюда и различные названия этой болезни: буллезный эпидермолиз, механобуллезная болезнь, наследственная пузырчатка.
Кожа — понятие более обширное, чем ткань, покрывающая наши руки, ноги и тело. Ее разновидность — слизистые оболочки, выстилающие ротовую полость, пищевод и другие участки тела. И они тоже содержат слои, между которыми при отсутствии определенных белков образуются пузыри.
Пузыри эти лопаются, оставляя кровоточащие раны. На их месте постоянно образуются рубцы из кожи, такой же непрочной и хрупкой — словно крылья бабочки. Поэтому пациентов с ВБЭ иногда называют «люди-бабочки».
Сегодня ученым известно о 15 генах, кодирующих белки, связанные с различными типами ВБЭ. Более 1000 возможных мутаций могут стать причиной болезни, вызывая дефицит белка или синтез неправильных в структурном отношении белков. Если молекула свернута не так, как надо, то она может стать слишком доступной для ферментов-протеаз, разрушающих ее. Все эти белки расположены в разных областях кожи — и именно там и будут возникать буллы.
Всего выделяют 4 основных типа болезни, 6 подгрупп и не менее 27 подтипов ВБЭ. 70% случаев заболевания приходится на так называемый простой буллезный эпидермолиз — это самая легкая форма болезни, при ней буллы образуются только в поверхностных слоях кожи снаружи. Такие люди имеют шансы дожить до взрослого возраста и даже завести детей.
Как живут пациенты с буллезным эпидермолизмом?
Врожденный буллезный эпидермолиз — редкое заболевание. В России такие больные имеются в 70 из 85 регионов страны. В среднем, заболеваемость оценивается в 3,6 случая на миллион человек населения. По данным статистики, популяционная частота ВБЭ в нашей стране составляет 1:50000-1:300000, то есть болезнь относится к орфанным (редким). Мальчики и девочки болеют ВБЭ с одинаковой частотой. Большинство пациентов — несовершеннолетние. Это объясняется тем, что до взрослого возраста такие больные доживают редко.
Тяжесть заболевания варьирует от легкой до смертельно опасной для жизни. В легком варианте ВБЭ пузыри развиваются только на конечностях. При тяжелых формах — по всему телу, как снаружи, так и внутри него. Страдают желудочно-кишечный тракт, ногти, ткани сердца, глаз, зубов.
Детям, появившимся на свет с тяжелой формой ВБЭ, сложно жить. Они плачут от боли во время купания. Им никогда не пережить счастье полноценного движения — их попытки бегать, прыгать и даже ползать приводят к появлению кровоточащих ран. Родители таких младенцев обертывают им пальцы марлей с вазелином, чтобы хотя бы немного снизить риск повреждений и образования рубцов от ран и даже от простого давления ткани одежды.
Если пациенту с ВБЭ удалось пережить детство, в котором его постоянно лечили от всевозможных инфекций, цепляющихся к пораженным участкам, он в 20-30 лет с очень высокой долей вероятности погибает от агрессивного рака кожи, спровоцированного постоянным возобновлением клеток.
Жизнь — боль
Для пациентов с ВБЭ это именно так, в прямом смысле слова. Малейшее прикосновение к коже «людей-бабочек» причиняет им боль, словно в кожу впиваются сотни игл. Даже ходьба для них — испытание, потому что подошвы соприкасаются с землей, которая давит на нежные ткани.
Это связано с дефицитом белка ламинин-332 — в норме это белок присутствует во внеклеточном матриксе, который служит своего рода межклеточным «клеем» между двумя слоями кожи. Кроме того, он также регулирует, а точнее, тормозит передачу прикосновений к коже на сенсорные нейроны. При прикосновении к коже давление активирует специальные ионные каналы в мембранах клеток и тем самым способствует возникновению электрического импульса. Этот импульс по нервным путям доберется до мозга и сообщит информацию о касании тела. При отсутствии ламинина-332 сенсорные нейроны перевозбуждаются, и легкое касание превращается для человека в пытку.
[ending]Некоторые разновидности ВБЭ, например, летальный ВБЭ Герлитца, протекают столь тяжело, что дети, родившиеся с такой патологией, обычно довольно быстро умирают. Но их и без того короткая жизнь настолько мучительна, что встает вопрос об эвтаназии. В Голландии с 2001 по 2010 год после введения протокола об эвтаназии положительное решение было принято только в двух случаях: младенцы с летальной формой ВБЭ, при которой образование пузырей шло и на поверхности тела, и внутри него.
Методы лечения ВБЭ
Вылечиться от буллезного эпидермолиза невозможно. Все виды терапии, существующие на данный момент — это борьба с проявлениями болезни:
- защита кожи и слизистых от повреждений,
- меры для поддержания эластичности кожи и ее увлажнение,
- методы по заживлению повреждений кожи,
- обезболивающие методы,
- профилактика инфицирования повреждений.
В список основных лекарственных форм, применяемых для лечения пациентов с ВБЭ, входят: увлажняющие мази и кремы, специальные неадгезивные повязки, гидрогелевые, коллагеновые и гидроколлоидные покрытия.
Для таких пациентов также используют биопластические материалы, повышающие степень регенерации поврежденных тканей. Например, это могут быть коллагеновые губки, в порах которых находятся клетки-фибробласты и кератиноциты, а также различные биологически активные вещества (БАВ), ускоряющие процессы заживления.
Наконец, пациентам с ВБЭ пересаживают культивированные, то есть выращенные в лаборатории, кератиноциты. Считается, что такие клетки также вырабатывают БАВ, цитокины и всячески ускоряют процессы регенерации тканей. Но до конца механизм действия пересаженных кератиноцитов пока не известен.
Одним из наиболее эффективных методов лечения целого ряда генетических заболеваний является пересадка костного мозга, что обеспечивает организм стволовыми клетками с нормальными генами. Но у пациентов с ВБЭ очень высок риск развития осложнений — несмотря на то, что сама процедура пересадки является хорошо отработанной. Слишком высокие риски существенно ограничивают возможность ее применения. Ну и, конечно, необходимо учитывать сложность подбора неродственного донора для таких пациентов.
Казалось бы: если речь идет о нехватке определенного белка, чего проще — ввести его в организм извне, как это успешно делается при многих болезнях, связанных с нехваткой ферментов. Но при генодерматозах (а именно к этой группе относится ВБЭ) речь идет о структурных белках кожи. Они являются ее частью, должны быть встроены туда в процессе сложных биохимических реакций, претерпев при этом различные конформационные изменения. Поэтому и не получается просто ввести белки вглубь кожи — они так и останутся там «мертвым грузом». Кроме того, наш организм не любит «чужие» белки, так что высок риск развития аутоиммунного ответа.
Можно ли перепрограммировать клетки кожи?
В 2014 году ученые из Стэнфордского университета заявили, что могут перепрограммировать стволовые клетки пациентов с ВБЭ так, чтобы они трансформировались в нормальные здоровые кератиноциты. Для этого требуется взять у больного человека его индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и заменить в них дефектный ген, кодирующий недостающий белок, его нормальной копией. «Вылеченные» клетки вырастают в нормальную кожу, которую и следует пересадить пациенту.
На момент объявления о новом методе исследования проводились только на мышах и только для одного из многочисленных генов, мутации которых приводят к врожденному буллезному эпидермолизу. Речь шла о гене, кодирующем коллаген 7 типа — белке, необходимом для закрепления верхних слоев эпидермиса на ниже лежащих слоях дермы. Более того, известно, что основной угрозой для пациентов с ВБЭ является риск развития плоскоклеточной карциномы — агрессивного рака кожи. Перед пересадкой «исправленной» кожи ученые могут удалить и те мутации, которые приводят к развитию рака. А это значит, что шансы пациентов на жизнь и здоровье повышаются.
В 2016 году исследователи объявили о промежуточных результатах клинических исследований с участием 4 взрослых больных ВБЭ. Всего им было пересажено 24 трансплантата. Через 3 месяца 21 из них оставался неповрежденным. Через год это число сократилось до 12, но ученые считают, что даже такие результаты — первый шаг к победе над болезнью, ведь каждая травма для таких людей — мучение и повышенный риск смерти от инфекции или от рака.
Можно ли предупредить ВБЭ?
Врожденный буллезный эпидермолиз пока еще остается неизлечимым заболеванием. Поэтому так актуальны методы его профилактики. Собственно, метод единственный — генетический анализ. Если в период планирования беременности становится известно о наличии среди родственников пациентов с ВБЭ, то стоит пройти генетический анализ кожи и крови. Это дает возможность обнаружить мутацию, установить разновидность болезни и рассчитать риски рождения больного малыша. Если же анализ проводится в период беременности, то есть шанс успеть принять решение о ее прерывании.
