Антифосфолипидный синдром
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Антифосфолипидный синдром (АФС) – это аутоиммунное заболевание/симптомокомплекс, проявляющийся тромбозом сосудов различной локализации и калибра при обязательном наличии в крови антител к фосфолипидам. Клинически АФС – это тромбоз, вызванный наличием антител к ряду молекул из группы липидов (сложные эфиры фосфатидиловой кислоты) которые индуцируют развитие тромбозов.
Фосфолипиды, наряду с белками и другими молекулами входят в состав мембран всех клеток и составляют по доле большую часть. Основными фосфолипидами являются – фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилинозит, кардиолипин (дифосфатидилглицерин), ацилфосфолипиды.
АФС является приобретенным тромбофилическим заболеванием, в основе патологии которого лежит образование аутоантител (антител к собственным молекулам) к белкам, которые могут связываться с фосфолипидами. Аутоантитела вырабатываются не к фосфолипидам мембран клеток как таковым, а к белкам, взаимодействующим с фосфолипидами. Такие антитела, взаимодействуя с фосфолипидами, действуют на различные этапы свертывания крови, активируют тромбоциты, что в конечном итоге приводит к активации свертывания крови/гиперкоагуляции – тромбозам.
Существует предположение, что образовавшиеся аутоантитела соединяются с клетками эндотелия (клетки, выстилающие внутреннюю поверхность сосудов) нарушают выброс факторов адгезии тромбоцитов и простациклина, приводят тем самым к развитию тромбозов. Образовавшиеся в силу неизвестных причин антитела к фосфолипидам обладают способностью воздействовать практически на все процессы гемостаза. Через систему комплемента они могут вызывать иммуноопосредованное нарушение свертывания крови, а и их прямое действие на компоненты системы свертывания крови приводит к повышенной свертываемости крови. Пародоксальным является то, что данные антитела связываются протромбиназным комплексом, который состоит из ряда факторов свертывания крови (кальция, протромбина, десятого и пятого факторов свертывания и фосфолипидов) в пробирке (in vitro) вызывают удлинение свертывания крови, а в сосудах (in vivo) человека приводят к тромбозу.
АФС - системное заболевание, т.е. он может проявляться одним или одновременно несколькими клиническими признаками со стороны различных органов и систем, что определяет разнообразие клинических проявлений. Тромбозы развиваются примерно у трети пациентов имеющих антитела к фосфолипидам (частота первого тромбоза 1%) и рецидивируют при отсутствии приема антикоагулянтов (в 10–30% случаев). В ряде случаев (около 1%) развивается катастрофическая форма, протекающая с полиорганной недостаточностью, сходной по течению с ДВС-синдромом, развитием острого респираторного дистресс-синдрома, поражением ЦНС в виде инсульта или инфарктом инфарктами, поражением органов ЖКТ и других тканей.
Данный синдром стали обозначать как «антифосфолипидный синдром» начиная с 1986 года. Несколько позже было выяснено, что для связывания образовавшихся аутоантител необходимы белки. Например, для связывания антикардиолипиновых антител, необходимо наличие белка бета-2-гликопортеина-1, который является естественным антикоагулянтом. По современным представлениям, антифосфолипидные антитела представляют собой разнородную группу аутоантител, вступающих во взаимодействие с отрицательно заряженными или нейтральными фосфолипидами при участии фосфолипидсвязывающих белков сыворотки крови.
Данный синдром можно рассматривать как симптомокомплекс, включающий - рецидивирующие венозные и артериальные тромбозы в разных органах, которые в свою очередь приводят к возникновению патологических процессов в сердечно-сосудистой и нервной системе, поражением практически всех внутренних органов, гематологическим отклонениям, поражении кожи. Важное значение АФС имеет в акушерской патологии, поскольку нередко служит фактором невынашиваеемости беременности и гибели плода.
Самыми частыми и характерными проявлениями АФС служат венозные тромбозы (чаще тромбоз глубоких вен голеней), выявляемые более чем в половине случаев. Артериальные тромбозы развиваются примерно у 30% больных пациентов. У 13% пациентов выявляются одновременно артериальные и венозные тромбозы. Примерно в 50% случаев у пациентов с АФС диагностируется тромбоэмболия легочной артерии.
Точная распространенность АФС не определена. По ряду данных частота выявляемости АФС составляет от 20 до 50 случаев на 100.000 человек, а заболеваемость оценивается как 5 случаев на 100.000 человек в год. АФС обычно возникает у молодых пациентов и людей среднего возраста. Около 85 % больных находятся в диапазоне от 15 до 50 лет. Развития АФС описано также у детей и даже у новорожденных. Чаще АФС регистрируется у женщин, по сравнению с мужчинами и зависит от формы болезни. При первичном АФС соотношение мужчины/женщины составляет 1:3,5 и 1:7 при вторичном (при системной красной волчанке). Возможно, это зависит от большей предрасположенности женщин к системным заболеваниям соединительной ткани.
Симптомы
Спектр клинических проявлений очень вариабелен, поскольку при АФС происходят изменения во всех органах и системах. К основным клиническим проявлениям относятся - тромбоз как венозный, так и артериальный любого калибра (в ряде случаев регистрируется тромбоз одновременно в венах и артериях). Важным проявлением тромбозов является акушерская патология.
Характерной особенностью АФС является частое рецидивирование тромбозов. Показано, что если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем у большинства пациентов в дальнейшем определяются артериальные тромбозы, а у больных, когда впервые болезнь проявилась в виде венозного тромбоза и в последующем диагностируются поражение вен.
Тромбы, как правило, выявляются в глубоких венах нижних конечностей. Не редко они локализуются в печеночных, портальных венах, поверхностных и других венах.
Повышенное тромбообразование с развитием соответствующей клинической картины затрагивает многие органы.
Артериальные тромбозы могут привести к инсульту, инфарктам внутренних органов, гангрене конечностей. Тромбоз может возникнуть в крупных сосудах - в дуге или в стволе аорты.
Поражение вен проявляется в виде периферических венозных тромбозов, венозном тромбозе внутренних органов, обструкцией печеночного венозного оттока (синдром Бадда-¬Киари), тромбозом портальных вен, развитием надпочечниковой недостаточности.
Среди кожных проявлений, регистрирующихся при развитии АФС отмечают - сетчатое ливедо (сосудистая сеточка вследствие тромбоза мелких сосудов в виде синеватых пятен на голенях, бедрах, кистях), язвы голени. Другими кожными проявлениями, которые могут быть связаны с АФА, являются псевдоваскулитные поражения, акроцианоз, пятнистая атрофия кожи, поверхностный флебит, синдром «фиолетового пальца» стопы, гангрена пальцев.
Трофические язвы голеней могут распространяться на область стоп, редко на область бедер, как правило, сочетаются с тромбозами глубоких вен, отеком голеней. Язвы такого, как правило, протекают без признаков активного инфекционно-воспалительного процесса.
Неврологические расстройства при АФС, крайне разнообразны. Они проявляются хореей (хореиформные гиперкинезы), множественными мононевритами, судорогами, преходящими нарушениями мозгового кровообращения, ишемией мозга, мигренью, эпилепсией, деменцией, поперечным миелитом, энцефалопатией, тромбозом венозных синусов.
Нарушение функции почек - тромбоз артерии/вены почки, инфаркты почек, развитие острой почечной недостаточности, протеинурия, гематурия, развитие артериальной гипертензии.
Кардиологическе нарушения обычно включают – поражение клапанов сердца (в первую очередь вовлекается митральный клапан, реже - аортальный), инфаркт миокарда, внутрисердечный тромбоз.
Поражение органов зрения при АФС - тромбоз артерии и/или вены сетчатки, синдром преходящей слепоты.
Легочные проявления - тромбоэмболия легочных сосудов, инфаркт легкого и фиброзирующий альвеолит являются наиболее частыми пульмонологическими проявлениями антифосфолипидного синдрома.
Поражение пищеварительной системы проявляются развитием синдром Бадда-Киари, инфарктами - печени, желчного пузыря, кишечника и селезенки, развитием панкреатита, колитами ишемического генеза, перфорацией пищевода.
Изменения в эндокринных органах реализуются в виде - инфаркта надпочечников, яичка, предстательной железы, инфаркта гипофиза, развитием гипоталамогипофизарной и надпочечниковой недостаточности.
Гематологические осложнения регистрируются как - тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия.
Катастрофический АФС/синдром Ашерсона развивается в 1 % от всех случаев АФС. Катастрофический АФС может развиваться в рамках как вторичного, так и первичного АФС. Он характеризуется распространенным тромбозом, часто приводящим к полиорганной недостаточности и гибели пациентов. Это тяжелый вариант болезни, который протекает с развитием почечной недостаточности (уремия, тромботическая микроангиопатия почек) с артериальной гипертензией, легочной недостаточностью, респираторным дистресс¬-синдром, очаговыми неврологическими расстройствами (развитие симптоматики острого нарушения мозгового кровообращения, периферическая мононейропатия). Поражение кожи может окончиться инфарктом кожи, формированием ишемических язв и гангреной пальцев. Определяются инфаркты в печени, надпочечниках, сосудов брыжейки.
Акушерская патология - наиболее распространенным ее проявлением являются рецидивирующие выкидыши, которые определяются как три или более самопроизвольных аборта, обычно происходящие до 10-й недели беременности. При АФС также регистрируются – HELLP-¬синдром (внутрисосудистый гемолиз, нарушение функции печени, тромбоцитопения), преждевременные роды, гибель плода.
Формы
АФС подразделяется на первичный и вторичный.
Первичный АФС развивается без очевидной связи с другими заболеваниями. Вторичный – развивается на фоне аутоиммунных заболеваний (например, системной красной волчанки). волчаночноподобного синдрома, васкулитов, на фоне опухолей, инфекций, после приема лекарственных препаратов.
К подтипам АФС относят - серонегативный АФС, вероятный АФС или преАФС, микроангиопатический АФС, перекрестный синдром; катастрофический АФС (КАФС), рецидивирующий КАФС.
Причины
Точные причины АФС неизвестны, поскольку не выяснены механизмы образования антител к фосфолипидам - антитела к кардиолипину IgG/IgM, волчаночный антикоагулянт (гетерогенная группа антител), антитела к β2-гликопротеину 1 (анти-β2-ГП1) IgG/ IgM. Эти антитела способны влиять на регуляцию свертывания крови, приводя в конечном итоге к гиперкоагуляции (повышению свертываемости крови).
В сыворотке крови больных при АФС обнаружены и другие антитела - антитела к протромбину, комплексу протромбин–фосфатидилсерин, протеину С, антитромбину III, тромбомодулину, аннексину.
Для реализации реакции между антифосфолипидными антителами и фосфолипидами при развитии АФС необходимы так называемые кофакторы. Например, кофактором связывания аутоантител с кардиолипином необходим белок - β2гликопротеин I, который находится в крови как естественный компонент противосвертывающей системы крови. Иными словами, антитела к фосфолипидам взаимодействуют не с самим фосфлипидом, а с более сложными структурами, которые образовались в процессе взаимодействия фосфолипидов с белками. Показано, что мишенью для антител к фосфатидилсерину является фосфатидилсерин-протромбиновый комплекс. В тоже время в ряде исследований устновлено, что в сыворотке больных с инфекционными заболеваниями присутствуют главным образом антитела, реагирующие с фосфолипидами в отсутствие β2гликопротеина I.
Доказана роль аутоантител к аннексину в развитии АФС. Аннексин V – белок, локализующийся на поверхности клеток, включая эндотелий сосудов. Он способен связываться с фосфолипидами (кардиолипином, фосфадилсерином) и обладает противосвертывающей активностью. Образовавшиеся антитела к аннексину нарушают защитный баланс противосвертывающей функцию эндотелия, что приводит к увеличению риска тромбообразования. Исследуется роль аутоантител в активации тромбоцитов, что сдвигает равновесие в реакциях коагуляционного каскада в сторону тромбообразования и подавляет систему фибринолиза.
Возможным этиологическим фактором АФС является воздействие факторов внешней среды. Триггером у восприимчивых лиц может служить инфекция, хирургические вмешательства, а также прокоагулянтные факторы, такие как эстрогенсодержащие оральные противозачаточные препараты и психотропные лекарства. Не исключается важная роль генетических факторов в развитие клинических проявлений АФС.
Повышение содержания антител к фосфолипидам обнаруживают у пациентов со злокачественными новообразованиями, аутоиммунными и воспалительными заболеваниями. Транзиторное увеличение содержания антифосфолипидных антител в крови обнаруживается при многих бактериальных и вирусных инфекциях – туберкулез, лепра, сальмонеллез, стафилококковые, стрептококковые инфекции, КУ-лихорадка, при наличии вирусов - гепатита С, Эпштейна-Барр, ВИЧ, ЦМВ, парвовируса В19, аденовирусов, кори, краснухи, вируса Herpes zoster и других.
В настоящее время нет ясности какие факторы приводят к образованию антифосфолипидных антител и почему только у определенных лиц с их наличием развиваются клинические проявления болезни.
Методы диагностики
Диагностика антифосфолипидного синдрома обычно проводится врачом-ревматологом, терапевтом, кардиологом, акушером-гинекологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Верификация диагноза – «антифосфолипидный синдром» устанавливается при наличии клинических проявления синдрома и лабораторных маркеров.
Основным клиническим показателем являются эпизоды артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе. Наличие тромбозов подтверждается методами визуализации – ультразвуковая диагностика кровеносных сосудов.
К серологическим маркерам АФС отнесены - антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, антитела к β2-гликопротеину 1 (анти-β2-ГП1). Антитела должны быть определены в сыворотке или плазме крови в 2-х или более случаях в течение 12 недель. В настоящее время в диагностике АФС дополнительно широко применяется выявление и других аутоантител, появляющихся в крови при данном синдроме – антитела к аннексину V, антитела к фосфатидилсерину (комплексу протромбин/фосфатидилсерин).
В клиническом анализе крови у 30-40 % пациентов определяется тромбоцитопения, обычно умеренная.
Дифференциальная диагностика АФС проводится с такими заболеваниями как - СКВ, склеродермия, васкулиты, узелковый полиартериит, ДВС-синдром, облитерирующий тромбоангиит и др.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (включая тромбоциты).
- Антитела к кардиолипину.
- Антитела к волчаночному антикоагулянту (ВА).
- Антитела к антитела к β2-гликопротеину 1 (анти-β2-ГП1).
- Антитела к аннексину V.
Основные используемые инструментальные исследования
- Ультразвуковая допплерография (УЗДГ).
- Ангиография аорты.
Лечение
Основным методом лечения пациентов с АФС является предотвращение тромбоза. Без терапии АФС рождение жизнеспособных детей регистрируют лишь в 6 %.
Лечение пациентов с АФС с первыми венозными тромбозами проводят нефракционированным гепарином с дальнейшим переводом на варфарин. Международное нормализованное отношение (МНО), поддерживают на уровне 2,0–3,0. При АФС с проявлениями артериального и (или) рецидивирующего тромбоза проводится антикоагулянтная терапия варфарином с целевыми значениями МНО - 3,0-4,0
При высоком риске кровотечений, возникающих при длительном лечении, в отдельных случаях проводят долгосрочное лечение низкомолекулярными гепаринами (подкожное введение эноксапарина или далтепарина).
При тяжелом течении АФС, катастрофическом АФС проводят интенсивную комбинированную терапию с использованием антикоагулянта, глюкокортикоидов, циклофосфамида, плазмафереза и внутривенного введения иммуноглобулина. У пациентов с рефрактерным КАФС может быть использован ритуксимаб.
Женщинам с АФС во время беременности назначают низкомолекулярный гепарин с небольшими дозами аспирина.
Осложнения
Несмотря на проведение тромбопрофилактики для АФС характерны рецидивы тромбозов, частота которых у нелеченных пациентов составляет от 19 до 29 % в год. У 6–10 % пациентов с АФС регистрируется аутоиммунная гемолитическая анемия. У нескольких процентов больных (около 2,8%) возможна потеря зрения.
АФС часто сопровождается тромбоэмболией легочной артерии и легочной гипертензией. При артериальном тромбозе происходит нарушение мозгового кровообращения, следствием которого являются транзиторная ишемическая атака и инсульт.
В акушерской практике наиболее распространенным проявлением АФС являются рецидивирующие выкидыши, задержка внутриутробного развития плода, преждевременные роды, гибель плода.
Осложнения со стороны легких при АФС происходят в виде внутриальвеолярных кровоизлияний, острого респираторного дистресс-синдрома и фиброзирующего альвеолита.
Патология центральной нервной системы при АФС ассоциируется с множественными инфарктами в разных структурах головного мозга.
В случае развития катастрофического антифосфолипидного синдрома, протекающего с быстрым началом и тромбозом сосудов мелкого калибра в нескольких органах, формируется полиорганная недостаточность, что служит причиной смертельных исходов у половины пациентов с АФС.
Профилактика
Первичной профилактики фосфолипидного синдрома не существует.
При поставленном диагнозе тромбопрофилактика основана на контроле факторов сосудистого риска – контроль течения основного заболевания, контроль содержания холестерина, профилактика ожирения, нормированные физические нагрузки. При необходимости устранить прием эстрогенсодержащих оральных контрацептивов.