Гипогонадизм у мужчин
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Гипогонадизм у мужчин – это клинический и лабораторный синдром, связанный с пониженным синтезом тестостерона яичками, нарушением сперматогенеза, а также нечувствительностью рецепторного аппарата к андрогенам, когда при наличии гормонов не работает воспринимающий аппарат клеток мишеней и поэтому отсутствует действие гормонов. Последнее положение наблюдается, например, при отсутствии рецепторов к андрогенам.
Следует сказать, что яички синтезируют 90% тестостерона в клетках Лейдига из холестерина и около 10% образуется в коре надпочечников. Одна из ключевая функций тестостерона – обеспечение репродуктивной системы у мужчин и вторичных половых признаков.
Снижение содержания тестостерона и других андрогенов приводит к нарушению многих систем организма: андрогены уже в эмбриональном периоде развития влияют на дифференцировку мужских половых желез, включая формирование полового члена и мошонки вместо клитора и влагалища; тестостерон способствует естественному опусканию яичек и развитию простаты; он подавляет формирование женских половых органов; стимулируют синтез белка в мышцах, влияет на многие виды обмена; после пубертатного периода тестостерон вызывает увеличение полового члена, яичек и мошонки; способствует появлению вторичных половых признаков (волосяной покров на лице, лобке в подмышечных впадинах, увеличение гортани и утолщение голосовых связок, толщина кожи); способствует задержки в костях кальция; влияет на электролитный и водный баланс.
Мужской гипогонадизм подразделяют на две основные формы – гипергонадотропный (первичный) и гипогонадотропный (вторичный).
Первичный гипогонадизм – развивается вследствие поражения непосредственно яичек, а при заболеваниях гипоталамуса или гипофиза говорят о вторичном гипогонадизме. При гипергонадотропном гипогонадизме определяется повышение содержания ФСГ и ЛГ и снижение тестостерона.
Гипогонадотропный гипогонадизм развивается на фоне низкого содержания гонадотропинов - фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), которые образуются в передней доле гипофиза. Это возникает при поражении выработки/регуляции гонадотропинов в гипоталамо-гипофизарной оси.
ФСГ вызывает созревание фолликулов в яичниках, а у мужчин стимулирует сперматогенез. ЛГ у мужчин стимулирует секрецию тестостерона, у женщин – эстрогена и прогестерона. Поэтому недостаточная продукция ЛГ и ФСГ обусловливает отсутствие синтеза тестостерона и сперматогенеза. В свою очередь синтез гонадотопинов находится под контролем гонадотропин-рилизинг гормонов (ГнРГ), врабатывающихся в гипоталамусе. Высвобождаясь из гипоталамуса он стимулирует синтез в гипофизе ЛГ и ФСГ.
Андрогены, и в частности тестостерон, регулируют секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи, блокируя определенные центра в гипоталамусе.
Первичный гипогонадизм, так и вторичный, могут врожденными или приобретенными.
Точную частоту развития гипогонадизма определить трудно. Это связано с тем, что клинические появления часто маловыражены и реализуются под маской других аномалий. Распространенность гипогонадизма у мужчин без сопутствующих хронических заболеваний в общей популяции оценивают около 5%. Но, при наличии ряда системных хронических заболеваний, например, при ожирении и сахарном диабета 2 типа, выявляемость гипогонадизма наблюдается почти у трети больных.
Частоту врожденных форм гипогонадотропного гипогонадизма оценивают в интервале от 1: 8000-10000 новорожденных с изолированными формами. Частота встречаемости гипогонадотропного гипогонадизма среди мужчин в 5 раз выше чем у женщин.
Симптомы
Клинические признаки гипогонадизма у мужчин прямо связаны со временем нарушения выработки тестостерона – внутриуробный период, до наступления пубертатного периода и после наступления пубертатного периода. В среднем возраст от пубертатного периода до наступления полового созревания у мальчиков оценивают в интервале 13-15 лет. Следует учитывать, что этот период у подростков очень вариабелен.
При нарушении работы семенников плода во время внутриутробного развития формирования нормальных половых признаков не происходит. При полном отсутствии тестостерона пол младенца будет формироваться по женскому типу, иными словами, имея при рождении генетически мужской пол (имея мужской набор хромосом 46 XY), начинают формироваться женские половые органы. Недостаточная продукция андрогенов на 2-м и 3-м месяцах внутриутробного развития проявляется интерсексуальным строением наружных половых органов или мужским псевдогермафродитизмом. При дефиците тестостерона на 2-м и 3-ем триместре беременности возникает неопущение яичек и развитие маленького полового члена.
В раннем детском возрасте до наступления пубертатного возраста при дефиците тестостерона развивается евнухоидизм. Препубертатный дефицит андрогенов приводит к недостаточному развитию вторичных половых признаков и евнухоидному телосложению. Половые признаки соответствуют возрасту, но сексуальные особенности остаются практически без изменений на всю оставшуюся жизнь. Такие мужчины обычно имеют рост выше среднего, кости тоньше и мускулатура развита слабо, что приводит к снижению физической силы и выносливости. Для препубертатного гипогонадизма характерны высокий рост (при сохраненной секреции соматотропного гормона) или карликовость (при дефиците соматотропного гормона). Характерны непропорционально длинные конечности, определяется избыточное формирование жиры в области живота, бедер и таза, кожа тонкая и бледная. Голос такого взрослого человека схож с голосом ребенка (высокий голос). Волосяной покров на лобке, подмышечных впадинах и лице скуден. Часто выявляется геникомастия (увеличенные молочные железы). Мошонка маленького размеры, кожа мошонки слабо пигментирована и без складчатости, яички и половой член также недоразвиты. Длина полового члена до 5 см, объем яичек менее 2 мл или их отсутствие в мошонке, определяется синдром «непробужденного» либидо. Зоны роста в эпифизах закрываются поздно, поэтому конечности продолжают расти под влиянием соматомединов и других ростовых факторов, опережая рост туловища. Такой быстрый рост конечностей приводит к превышению длины разведенных в сторону рук над ростом более чем на 5 см.
После наступления пубертатного периода у изначально здоровых людей при развитии гипогонадизма (например, кастрация – опухоли семенников и другие причины) некоторые мужские признаки регрессируют и приобретают черты, свойственные детскому возрасту, другие остаются как у взрослого мужчины. При длительном течении гипогонадизма определяются евнуховидные пропорции тела, наступает атрофия яичек, гинекомастия, снижение массы тела, снижение минеральной плотности костной ткани (остеоперия). Уменьшается оволосение на лице и теле, мышцы развиты слабо, толщина костей не достигает толщины взрослого мужчины. При умеренном или недавно возникшем дефиците тестостерона рост волос не уменьшается, т.к. оволосение поддерживается при относительно низкой концентрации андрогенов. Половой член достигает 5 и более см, мошонка умеренной пигментации и имеет складчатость, яички более 12 мл, мягкие и дряблые при пальпации. Нарушены половые функции - регистрируется снижение либидо и потенции. Половые органы подвержены регрессии - немного уменьшаются в размерах, но не достигают размеров как в детском возрасте, голос немного изменяется, но, в общем, не отличается от обычного и сохраняет грубые оттенки. Такие мужчины имеют часто нестабильное психическое состояние и вегето-сосудистые расстройства – нарушается сон, повышенная утомляемость, возможны депрессии, раздражительность, приступы агрессии. Длительно существующий гипогонадизм приводит к развитию остеопороза.
При гипогонадотропном гипогонадизме (низкие значения ФСГ, ЛГ и тестостерона) может определяться синдрома Кальмана. Признаками которого является аносмия (нечувствительность запахов), обусловленная аплазией или гипоплазией обонятельных луковиц.
Часто проявления недостаточности тестостерона у мужчин трудно отличить от старения. В период адренопаузы (физиологическое старение) - в возрасте 60-70 лет у трети мужчин тестостерон ниже нормы и менее 70% от нормы в возрасте 70-80 лет. Эти признаки проявляются усталостью, эректильной дисфункцией, снижением массы мышц и увеличением жировой ткани, снижением либидо, падением настроения, появлением признаков остеопороза.
Формы
Исходя из причин, гипогонадизм подразделяют на:
- Гипергонадотропный (первичный);
- Гипогонадотропный (вторичный);
- Смешанный;
- Обусловленный нарушением отрицательной обратной связи «гипофиз-гонады».
При нарушении функции яичек без нарушения гипоталамо-гипофизарной функции гипогонадизм является первичным и гипергонадотропным (избыточная секреция гонадотропинов – ЛГ и ФСГ и снижение содержания тестостерона).
При нарушении работы гипоталамо-гипофизарной оси без нарушения функции яичек гипогонадизм является вторичным и гипогонадотропным (дефицит ЛГ, ФСГ и низкое содержание тестостерона).
При нарушении как гипоталамо-гипофизарная функция, а также функции яичек и при выявлении нечувствительности рецепторного аппарата, говорят о гипогонадизме смешанного характера.
Реже встречается нормогонадотропный гипогонадизм, который характеризуется низкой продукцией половых стероидов при нормальном уровне гонадотропинов. Предполагают, что в его основе лежат смешанные нарушения в репродуктивной системе.
Причины
Гипогонадизм обусловлен нарушением функции яичек и/или гонадотропин-продуцирующей функции гипофиза, а также регуляторным прерыванием определенных звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепи.
Обе формы гипогонадизма (гипергонадотропный/первичный и гипогонадотропный/вторичный) могут являться как врожденными, так и приобретенными и развиваться до и после периода полового развития.
Среди врожденных форм наиболее часто встречаются хромосомные аномалии, среди приобретенных - травмы и токсические воздействия, а также опухоли головного мозга.
Причины первичного гипогонадизма - характеризуется первичным поражением гонад, приводящим к повышению уровней ЛГ и ФСГ. К частым причинам относят: синдром Клайнфельтера (наиболее частая причина первичного гипогонадизма – 1-1,5 случая на 1 тысячу мальчиков); не опущение или эктопия яичек; орхит; приобретенная анорхия (удаление яичек); повреждения яичек (травма, опухоль, перекрут, воспаление, облучение); дисгенезия гонад; «идиопатическая» атрофия яичек; врожденная анорхия (двухсторонняя встречается с частотой 1:20 000 мальчиков, односторонняя - в 4 раза чаще); генетические аномалии - нарушение полового созревания при кариотипе 46XY, синдром маскулинизации при кариотипе 46 XX, синдром Нунан, инактивирующие рецепторы ЛГ, гипоплазия клеток Лейдига и др.
Причины вторичного гипогонадизма - гипогонадотропный гипогонадизм обусловлен отсутствием или снижением способности гипоталамуса секретировать ГнРГ, а также неспособностью гипофиза секретировать ЛГ, ФСГ, что приводит к гипоплазии стероидогенных клеток гонад и незрелости герминативных клеток. К частым причинам вторичного гипогонадизма относят: опухоли гипофиза и гипопитуитаризм; гемохроматоз, изолированный гипогонадотропный гипогонадизм (дефицит ГнРГ, изолированный дефицит ЛГ); гипогонадотропный гипогонадизм с аносмией (генетический детерминированный дефицит ГнРГ с аносмией); в подростковом возрасте - синдром Прадера-Вилли в результате врожденного нарушения секреции ГнРГ/гонадотропин-рилизинг фактор; вторичный дефицит ГнРГ (при действии ряда лекарств, токсинов, при ряде заболеваний); гиперпролактинемия (пролактинома, действие лекарств); врожденная гипоплазия надпочечников в сочетании с гипогонадотропным гипогонадизмом (часто из-за мутаций в гене DAX1).
Смешанный гипогонадизм – чаще встречается при ожирении (метаболическом синдроме), сахарном диабете и у пожилых мужчин (возрастной гипогонадизм). Он также выявляется при заболеваниях печени и почек. При ожирении распространенность гипогонадизма очень велика и составляет 25–30% при ожирении 1-й степени, достигая 90–100% при ожирении 3-й степени.
Явления гипогонадизма выявляются при многих других патологиях. Это происходит из-за нечувствительности/резистентности к андрогенам (как результат мутаций в генах андрогенных рецепторов) при синдроме тестикулярной феминизации, синдроме Рейфенштейна и Морриса, дефекте 5а-редуктазы. При нарушении работы гена AR (андрогеновый рецептор), который активируется при соединении с тестостероном и некоторыми другими андрогенами, не происходит его проникновение в ядро клеток и активации других генов, в которых закодирована последовательность белков поддерживающих развитие по мужскому типу. Это явление происходит при мужском генотипе 46 XY, а фенотип развивается по женскому типу.
Синдром Рейфенштейна (форма псевдогермафродитизма) возникает в результате неполной резистентности к андрогенам с нарушением сперматогенеза и развитием бесплодия. Синдром Морриса – синдром полной резистентности/синдром тестикулярной феминизации.
Методы диагностики
Диагностика гипогонадизма проводится врачом-эндокринологом, педиатром, терапевтом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, сбора жалоб, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Как правило, верификация гипогонадизма, не вызывает затруднений.
Из данных анамнеза можно выяснить – травмы области мошонки, перенесенный орхит, оперативные вмешательства в головном мозге, крипторхизм, наличие аносмии. Нужно уточнить характер полового влечения, наличие адекватных и спонтанных эрекций, длительность полового акта, характер оргазма, наличие семяизвержения. При опухоли гипофиза возможны головные боли и нарушение зрения.
При физикальном осмотре оценивается – признаки евнухоидизма, размеры полового члена и состояние яичек с измерением их объема, наличие гипоспадии. Производится осмотр скелетной мускулатуры, грудных желез (наличие геникомастии), кожных покровов, характер оволосения. Проводят антропометрические замеры – измерение роста и длины конечностей, пропорций тела.
Окончательный диагноз ставится после проведения лабораторных исследований – определение в сыворотке крови гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), тестостерона, что позволяет в сочетании с клинической симптоматикой диагностировать гипогонадотропный или гипергонадотропный гипогонадизм.
Повышение содержания ФСГ и ЛГ, а не только снижение содержания тестостерона – наиболее чувствительный метод диагностики гипергонадотропного гипогонадизма (первичного).
Снижение содержания ФСГ, ЛГ и тестостерона – приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм, синдром Кальмана.
Для исключения пролактиномы при вторичном гипогонадизме обязательно определение в крови уровня пролактина. В ряде случаев необходимо определение глобулина, связывающего половые гормоны, с дальнейшим расчетом содержания свободного тестостерона.
При получении лабораторных данных по содержанию ЛГ, ФСГ и тестостерона возможны следующие интерпретации.
При снижении тестостерона и нормальных значениях ЛГ и ФСГ (возможно и повышение ФСГ и ЛГ) - имеются лабораторные признаки нормогонадотропного гипогонадизма. Возможно, это произошло в результате физиологических возрастных причин – физиологическое старение (андропауза, мужской климакс).
При снижении тестостерона и ЛГ, при нормальном СФГ можно сделать заключение, что имеются лабораторные признаки гипогонадотропного гипогонадизма. Нужно исключить заболевание гипофиза, наличие синдрома Паскуалини.
При снижении тестостерона, нормальном ЛГ и при снижении ФСГ можно сделать заключение, что имеются лабораторные признаки вторичного гипогонадизма. Нельзя исключить наличие цирроза печени, гиперэстрогении после приема препаратов, содержащих эстрогены, возможна конституциональная задержка роста и полового развития у подростков.
При снижении тестостерона, ЛГ и ФСГ можно сделать заключение, что имеются лабораторные признаки приобретенного гипогонадотропного гипогонадизма. В анализе спермы определяется олигоспермия (низкая концентрация сперматозоидов). Исключить заболевания гипофиза и гипоталамуса (гипопитуитаризм), гипотиреоз, гиперпролактинемию, наличие синдрома Мэддока. Возможна конституциональная задержка роста и полового развития у подростков.
При снижении тестостерона и повышении содержания ФСГ и ЛГ - лабораторные признаки гипергонадотропного гипогонадизма. В анализе спермы – азооспермия (отсутствие сперматозоидов). Нужно исключить наличие заболеваний половых желез, генетических аномалий (синдромы - Клайнфельтера, Нунан, Рейфенштейна), тестикулярную атрофию, синдромы анорхизма и монорхизма, дисфункцию андрогенных рецепторов, андропаузу. Возможно наличие почечной недостаточности, цирроза печени.
Следует учитывать, что у мальчиков при задержке пубертата с низким ростом возможно как понижение ЛГ и ФСТ, так и тестостерона, что может свидетельствовать о конституциональных особенностях, и это требует проведения дополнительной диагностики. Считают, что до 18 лет гипогонадотропный гипогонадизм нужно дифференцировать (при отсутствии четких форм) с конституциональной задержкой полового развития и диагноз «гипогонадизм» может быть установлен только после завершения периода полового созревания. До этого возраста корректно использование термина «задержка полового развития».
Повышение ЛГ, ФСГ и тестостерона может свидетельствовать о дефекте рецепторов тестостерона, дигидротестостерона, наличии синдрома Рейфенштейна (неполная нечувствительность к андрогенам из-за нечувствительности клеток к андрогенам). Для подтверждения наличия синдрома Клайнфельтера проводят кариотипирование.
При проведении дифференциальной диагностики причин гипогонадизма (травмы или опухоли яичка, опухоли гипоталамуса и гипофиза) проводятся ультразвуковые исследования, магнитно-резонансная томография. Для исследования яичек назначают УЗИ мошонки. Состояние костной ткани определяется методом денситометрии (определение минеральной плотности костной ткани).
Основные используемые лабораторные исследования
- Тестостерон общий.
- Тестостерон свободный
- Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).
- Лютеинизирующий гормон (ЛГ).
- Глобулин-связывающий половые гормоны (ГСПГ).
- Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ).
- Исследование кариотипа.
Основные используемые инструментальные исследования
- Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга.
- УЗИ мошонки.
- Денситометрия.
Лечение
Основной целью терапии гипогонадизма у мужчин являются устранение дефицита тестостерона. При адекватном лечении это приводит к восстановлению или развитию вторичных половых признаков, коррекции либидо и потенции, восстановлению фертильности, повышению мышечной силы, устранению депрессии. Лечение способствует профилактике остеопороза и ожирения. При гипергонадотропном гипогонадизме и при необратимом вторичном (гипогонадотропном) гипогонадизме дефицит андрогенов достигается назначением постоянной заместительной терапии препаратами тестостерона.
В настоящее время панель препаратов заместительной терапии представлена следующими препаратами: метилтестостерон, андриол, эфиры тестостерона для парентеральной терапии (тестостерона пропионат, Омнадрен-250, Сустанон-250, Небидо) и трансдермальный препарат Андрогель. Андрогель – водно-спиртовой гель, содержащий 1% тестостерона, который наносится непосредственно на кожу ежедневно.
Заместительная терапия препаратами тестостерона при гипогонадизме приводит к нормализации половой функции, поддержанию вторичных половых признаков, снижению жировой массы, происходит торможение распада костной ткани и стимулируется ее синтез, нормализуется настроение.
Осложнения
Все осложнения гипогонадизма – фактически этот симптомы, появляющиеся в зависимости от времени наступления и выраженности дефицита андрогенов - эректильная дисфункция и бесплодие, остеопороз, нарушение умственных способностей, сердечно-сосудистые осложнения, психические расстройства (раздражительность, агрессия), общие симптомы – усталость, общее недомогание.
Профилактика
Для предотвращения прогрессирования развития гипогонадизма у мальчиков нужно проводить комплексную оценку полового развития. При наличии крипторхизма и других аномалий, касающихся отклонений полового развития, следует провести определение содержания гонадотропинов и других половых гормонов.