Наследственная спастическая параплегия
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Наследственная спастическая параплегия (син. семейные спастические параплегии, болезнь Штрюмпеля, синдром Штрюмпеля-Лорена) - генетически и клинически гетерогенная группа редких дегенеративных заболеваний, протекающих с преимущественным поражением кортикоспинального тракта/повреждением мотонейрона и общим клиническим симптомом - прогрессирующим повышением мышечного тонуса/спастичностью в нижних конечностях, снижением силы в мышцах нижних конечностей и затруднением ходьбы. В ряде случаев патология сочетается с умственной отсталостью.
Важной отличительной чертой патогенеза данной патологии является спастическая походка, вызванная повышением тонуса мышц. Больной передвигается мелкими шагами, с трудом отрывает ноги от пола, при совершении шага описывает полукруг ногой.
Термин параплегия означает – паралич (плегия) только обеих верхних или только обеих нижних конечностей. При параличе верхних конечностей применяют термин - «верхняя параплегия», при поражении нижних конечностей – «нижняя параплегия». Согласно одному из определений «паралич» - нарушение двигательной функции, развивающееся в результате нарушения иннервации группы мышц, что проявляется полным прекращением произвольных движений. При параличе (плегии) произвольные сокращения мышц невозможны.
В неврологической практике чаще встречается нижняя параплегия, под которой понимают полную потерю функций туловища, ног, тазовых органов, возникшие в результате повреждения грудных, поясничных или крестцовых сегментов спинного мозга, конуса или корешков конского хвоста.
В силу различных причин – травматическое поражение головного и спинного мозга, опухолевый процесс, кровоизлияние или наследственная патология происходит нарушение передачи импульсов от головного мозга к спинному мозгу и далее к мышцам.
Большое значение в практике имеет редкий вид параплегии - наследственная/семейная спастическая параплегия (болезнь Штрюмпеля), начинающаяся с симметричного парапареза и спастичности мышц. Впервые на наследственную природу некоторых форм параплегий в 1883 году указал немецкий невролог Адольф фон Штрюмпель, описав случаи наследственного заболевания у пациентов, для которого были характерны прогрессирующая слабость и спастичность в мышцах ног с негрубыми нарушениями вибрационной чувствительности и расстройством функции мочевого пузыря. Он наблюдал двух братьев и их отца, у которых были расстройства походки и спастичность в ногах. Патологию стали называть болезнь Штрюмпель. В 1888 году французский невролог Морис Лорен провел подробное клинико-анатомическое исследование заболевания, и это расстройство получило новый синоним – «синдром Штрюмпеля-Лорена». В то время только подозревали о наследственном/семейном характере болезни. Подтверждение генетических дефектов (мутации в генах ответственных за нормальное развитие нервной ткани) стало возможным благодаря развитию молекулярной генетики. Гены, в которых произошли мутации, были определены на определенных хромосомах и подробно изучены, начиная с середины 90-х годов прошлого столетия.
В настоящее время наследственные спастические параплегии это большая группа наследственных заболеваний нейродегенеративного генеза с общим патофизиологическим субстратом - поражением пирамидных путей (пути передачи нервных импульсов) и общим клиническим симптомом - прогрессирующе повышение мышечного тонуса/спастичность в нижних конечностях и снижением силы в мышцах нижних конечностей.
Частота выявляемости наследственной спастической параплегии в настоящее время в среднем оценивается от 1,94 случая на 100.000 до 9,6 на 100.000. По другим данным ее оценивают как 3,8 случая на 100.000 в общей популяции. Считается, что аутосомно-доминантные спастические параплегии встречаются чаще, чем аутосомно-рецессивные. Для доминантных форм частота встречаемости составляет 1,95:100.000 и 1,88:100. 000 для рецессивных форм наследования.
Симптомы
Клинические проявления наследственной спастической параплегии могут дебютировать практически с рождения и до пожилого возраста. Из-за слабости мышц и повышенного тонуса мышц ног (спастичности) у больных происходит нарушение походки.
Главной особенностью клинической картины при наследственной спастической параплегии является преобладание спастики над парезом. В клинической картине пациентов как с неосложненной, так и с осложненной формой, преобладают моторные нарушения с развитием медленно прогрессирующего нижнего спастического парапареза с характерным нарушением походки. В дебюте заболевания отмечают неловкость и затруднения при быстрой ходьбе, беге, иногда наблюдается ходьба на носках. При беге и быстрой ходьбе люди начинают спотыкаться и падать. В дальнейшем появляются жалобы на тяжесть и скованность в ногах, возникают крампи (болезненный тонический спазм) при длительной ходьбе. Пациенты жалуются на «одеревенелость», ощущение неустойчивости и «зыбкости» в ногах, особенно при подъеме по лестнице, а также на онемение пальцев ног.
Наследственная спастическая параплегия 1-го типа характеризуется началом симптоматики до 35 лет и течет более благоприятно. У этих больных на протяжении многих лет обычно не бывает никаких субъективных жалоб. Для пациентов с ранним началом заболевания первыми симптомами являются задержка формирования самостоятельной ходьбы и тенденция к хождению на цыпочках.
При 2-м типе наследственной спастической параплегии с началом после 35 лет течение заболевания характеризуется быстрым прогрессированием с развитием выраженной спастичности, отчетливых парезов и более тяжелой инвалидизацией. При позднем начале болезни первым симптомом болезни являются нарушения походки и частые падения. Пациенты могут жаловаться на потерю баланса при ходьбе, поскольку плохо ощущают опору стоп на поверхности.
Спастичность, как правило, наиболее выражена в мышцах задней поверхности бедра, четырехглавой мышце, приводящей мышце бедра, икроножной и камбаловидной мышцах, в то время как слабость – в подвздошно-поясничной мышце, мышцах задней поверхности бедра и в передней большеберцовой мышце. Степень пареза и спастичности может варьировать. В одних случаях наблюдается выраженное повышение мышечного тонуса без снижения силы, в других – степень пареза и спастичности сопоставимы.
В неврологическом статусе многих пациентов также отмечается оживление глубоких рефлексов верхних конечностей без клинически значимых двигательных нарушений. Реже у пациентов выявляется легкое снижение глубокой чувствительности (обычно нарушается вибрационное чувство в ногах). У пациентов с наследственной спастической параплегией могут развиваться нарушения мочеиспускания и недержание кала.
Осложненные формы могут протекать со следующими сопутствующими изменениями: нейропатии (аксональная или демиелинизируюшая полинейропатия с вегетативными и сенсорно-моторными нарушениями); когнитивные нарушения (задержка умственного развития и деменция); нарушения мозжечка (мозжечковая атаксия); нарушения экстрапирамидной системы (паркинсонизм, хорея); поражение зрения (катаракта, атрофия зрительных нервов, макулярная дегенерация, пигментный ретинит); изменения костной системы (сколиоз, деформация стопы); аномалии развития (макро- или микроцефалия, низкорослость, дисморфизм лица и др.); психозы.
Формы
В зависимости от возраста манифестации выделяют наследственную спастическую параплегию I типа, характеризующуюся ранним началом до 35 лет и наследственную спастическую параплегию II типа (классическую форму) – с манифестацией после 35 лет.
В зависимости от типа наследования описаны аутосомно-доминантные формы, аутосомно-рецессивные формы и сцепленные с X хромосомой.
Исходя из наличия клинических проявлений, выделяют 2 основные формы болезни - неосложненные формы с исключительным поражением пирамидной системы, когда спастическая параплегия является основным, но не единственный симптом и осложненные формы, сопровождающиеся дополнительными неврологическими и экстраневральными проявлениями. При сложных формах наряду со спастической параплегией наблюдаются умственная отсталость и деменция, снижение остроты слуха, дегенерация сетчатки и атрофия дисков зрительного нерва, эпилепсия, церебеллярная атаксия, периферические нейропатии.
К осложненным формам болезни также относятся варианты болезни, при которых выявляются изменения при проведении магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга. Нарушения могут быть оценены как гипомиелинизация, истончение мозолистого тела, гидроцефалия, атрофия мозжечка или спинного мозга.
Считается, что частота «сложных» спастических параплегий не превышает 10% от общего числа заболеваний данной группы.
Причины
Наследственная спастическая параплегия - наследственное заболевание, характеризующееся дегенерацией боковых столбов пирамидного тракта спинного мозга, минимальной на шейном уровне и усиливающейся в каудальном направлении. Именно с поражением тонких тонических волокон пирамидного тракта связано преобладание спастики (повышение тонуса мышц) над парезом (нарушение двигательной функции, характеризующееся уменьшение мышечной силы в результате нарушения иннервации мышц).
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, аутосомно-рецессивному типу и Х-сцепленному типу. В 70% случаев выявляется аутосомно-доминантный тип наследования. В основе болезни лежат изменения – мутации в генах, в которых запрограммированы белки, выполняющие функции, обеспечивающие нормальную работу нервной системы, обеспечивая нормальную передачу нервно-мышечного проведения импульсов от ЦНС к мышцам.
В настоящее время обнаружено более 100 генов, дефекты в которых привести к развитию семейной спастической параплегии. Мутации в одном и том же гене могут приводить к развитию как неосложненной, так и осложненной формы болезни. После того как стало ясно, что причиной заболевания являются дефекты в генах, то по мере открытия таких генов их стал обозначать SPG/«spastic paraplegia» - «спастическая параплегия», прибавляя цифру (SPG1, SPG2, SPG3, SPG4 и тд.).
Эти белки участвуют в различных клеточных процессах - миелинизации нервного волокна, аксонного транспорта, в нормальной работе митохондрий, в обмене липидов и ганглиозидов, нейрональной дифференцировке, репарации ДНК, в роста отростков нервных клеток, участие во внутриклеточной сигнализации. К таким основным белкам относят - L1CAM (ген SPG1) , PLP (ген SPG1), атластин (ген SPGА и SPGВ), спастин (ген SPG4), NIPA1, параплегин (ген SPG7) , KIF5A, сейпин, шаперонин/Hsp60 (ген SPG13), спартин (ген SPG20), маспардин (ген SPG21).
Нарушение работы этих белков приводит к нарушению работы нервных волокон и появлением симптомов параплегии. Полагают, что именно нарушения аксонального и внутриклеточного транспорта являются общим механизмом, объединяющим разнообразные уникальные звенья патогенеза развития наследственной параплегии.
Наиболее часто встречающимися являются параплегии, ассоциированные с мутаций в генах SPG3 и SPG4. Ген SPG4, в котором запрограммирован белок спастин, является наиболее значимым, он задействован в патогенезе примерно 40% всех аутосомно-доминантных спастических параплегий (по другим данным на его долю приходится около 25% случаев). SPG3 (белок атластин) ответствен за развитие 10% аутосомно-доминантных форм.
Один генотип может давать самые разные фенотипические проявления и при одном фенотипе могут быть различные варианты генотипа.
Все патогенетические механизмы, приводящие к развитию семейной параполегии точно не выяснены. Наиболее изученными являются гены SPG1, SPG2, SPG3, SPG4, SPG7, SPG13. Каждый из видов в целом имеет как общие, так и отличительные признаки.
При дефекте в гене SPG1, кодирующего белок – нейрональную молекулу клеточной адгезии нарушается развитие аксонов нервных клеток в головном мозге, мозжечке, спинном мозге и на периферическом уровне. При изменениях в гене SPG2, продукт которого является компонентом миелина (оболочки нервов), происходит нарушение передачи нервных сигналов. При нарушении гена SPG4 (наиболее частая причина семейной параплегии), кодирующего белок спастин, обладающий ферментативной активностью, происходят нарушения в клеточных структурах нервных клеток (микротрубочках и пероксисомах), что приводит к поражению аксонов (отростки нейрона, проводящий нервные импульсы от клетки к другим нейронам или к органам) и их дегенерации. При мутациях в генах SPG7 и SPG13, в которых закодированы белки параплегин и шаперонин обнаруживаются нарушения в работе митохондрий. У пациентов с дефектом в гене SPG7 аномальный параплегин приводит к нарушению работы митохондрий и нарушению окислительного фосфорилирования. Более редко встречающийся вид пастической параплегия 11-го типа - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена SPG11, который кодирует белок спатасцин. В этом случае патология проявляется клинически дизартрией, сенсорно-моторной полиневропатией нижних конечностей, гиперрефлексией и истончением мозолистого тела.
- спастической параплегии типа 39 - SPG39. Нарушение функции NTE у человека вызывает целый ряд тяжелых аутосомно-рецессивных заболеваний с различными клиническими симптомами, такими как гипогонадизм, хориоретинальная дистрофия, пигментный ретинит, атаксия, спастичность.
Методы диагностики
Диагностика наследственной параплегии проводится врачом неврологом на основании осмотра пациента и наличия характерных неврологических симптомов.
Диагноз в основном клинический и основывается на наличии клинических проявлений болезни - скованность в мышцах ног, тяжесть и судороги, затруднения при ходьбе, невозможность ходьбы на пятках. Заподозрить спастическую параплегию можно при наличии подобных симптомов в семье. Для установления диагноза проводят исследование тонуса мышц, оценивают проявление глубоких и поверхностных/кожных рефлексов, наличие патологических рефлексов. Проводят исследование походки, позы, объема возможных движений, наличие мышечной атрофии.
Пассивные движения в коленных суставах ограничены из-за спастичности. Иногда пациент с усилием самостоятельно может слегка согнуть ногу в коленном суставе. Определяются положительные стопные симптомы Бабинского, Россолимо и Бехтерева. Мышечный тонус заметно нарастает в положении стоя. При этом походка спастическая, невозможность встать на пятки, при ходьбе в ряде случаев нужно применять трость, из-за появления крампи периодически происходит вынужденная остановка для отдыха.
При осмотре возможно выявление многих сопутствующих симптомов – умственная отсталость, мозжечковая атаксия, нарушение слуха, поражение органов зрения, эпилепсия, аномалии развития, поражение опорно-двигательного аппарата, спастический парапарез или тетарапарез и др.
Для исключения поражения в центральной нервной системе ряде случаев проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) головы и спинного мозга. В большинстве случаев дегенеративный процесс при этом не выявляется, но иногда в спинном мозге заметны атрофические изменения в виде истончение спинного мозга на уровне грудного отдела. При МРТ головного мозга могут быть выявлены неспецифические изменения мозолистого тела и белого вещества полушарий головного мозга.
Подтверждение наследственной природы заболевания проводится методами молекулярно-генетического анализа – секвенирование экзома (метод выявления мутаций, делеций, вставок, инверсий в ДНК), разновидности полимеразной цепной реакции/ПЦР (мультиплексная лигазная цепная реакция - MLPA).
Основные используемые лабораторные исследования
- Секвенирование.
- Мультиплексная лигазная цепная реакция(MLPA).
Основные используемые инструментальные исследования
- Магнитно-резонансная томография.
Лечение
Лечение при наследственной спастической параплегии симптоматическое. Часто при лечении наследственной спастическая параплегии используют миорелаксанты центрального действия - баклофен и тизанидин. Их прием приводит к снижению мышечного тонуса. Практикуется использование ботулотоксина введением в икроножную мышцу и задние мышцы бедер. Для снижения спастичности мышц также назначают диазепам, датролен, мидокалм. При тяжелой спастичности баклофен в ряде клиник постепенно вводят в ликвор через катетер (имплантация помпы с баклофеном).
Для поддержания мышечной силы, выносливости мышц, профилактики атрофии назначают лечебную физкультуру и физиотерапию.
Разработан метод хронической стимуляция спинного мозга (нейростимуляция) для купирования спастических синдромах различного генеза. Метод основан на действии имплантированного электрода на проводники спинного мозга и/или спинномозговые корешки. На поверхность спинного мозга устанавливают нейростимулятор с батарейкой (по типу кардиостимулятора), вшиваемого под кожу.
Осложнения
Осложнения спастической параплегии, фактически это течение «сложной» спастической параплегии («параплегия плюс»), когда присоединяются другие симптомы со стороны нервной системы. Возможны проявления умственной отсталости у ребенка и соответственно трудности обучения в школе. Усугубление умственных расстройств возможно до тяжелой деменции. Возможно снижение слуха, снижение остроты зрения, развитие эпилепсии. В любом варианте при спастической семейной параплегии возникают трудности в повседневной и профессиональной деятельности – затруднения ходьбы, бега, быстрая усталость в ногах, судорожный синдром.
Профилактика
Профилактики спастической наследственной параплегии не существует.