Ретинобластома глаза
Голубев Михаил Аркадьевич
Диденко Владимир Андреевич
Описание
Ретинобластома - злокачественная опухоль, развивающаяся из ретинобластов – недифференцированных клеток внутренней оболочки глаза (сетчатки). Название было предложено в 1926 году Верльгофом.
Ретинобластома составляет 3% всех опухолей детского возраста. В мире ежегодно выявляются от 5 000 до 8 000 детей с ретинобластомой. В 90-95% всех случаев ретинобластома диагностируется в возрасте до 5 лет. У взрослых ретинобластома встречается крайне редко – в медицинской литературу описаны всего несколько таких случаев.
Большинство случаев ретинобластомы выявлено в Азии (53 %), затем следуют Африка (29 %), Латинская Америка (8 %), Европа (6 %) и Северная Америка (3 %). При поражении глазницы летальность при данном заболевании составляет 67-91%. Однако, при использовании современных методов лечения 5-летняя выживаемость достигает 90% и более.
Симптомы
Симптомы ретинобластомы глаза могут быть различными. Клинические проявления зависят от размера и локализации опухоли.
Основными симптомами ретинобластомы глаза являются косоглазие, снижение зрения, изменение цвета радужки, расширение зрачка (мидриаз). Однако, первым симптомом, который замечают родители у ребенка (обычно в возрасте 12-18 месяцев) является белое отражение зрачка – лейкокурия или «кошачий глаз».
Лейкокурия встречается у 70% больных, и ряд авторов описывают ее как основной симптом ретинобластомы глаза. Происхождение лейкокурии связано с отражением света от белой поверхности опухолевых масс, растущих на сетчатке. Поэтому, если ренитобластома развивается на периферии сетчатки, данный симптом может отсутствовать.
Косоглазие при ретинобластоме развивается, если опухоль растет в макулярной области (центральной зоне) сетчатки. Данный симптом появляется при односторонней ретинобластоме. Косоглазие может быть ранним симптомом опухоли, который в 25-30% случаев выявляется уже у новорожденных.
Изменение цвета радужной оболочки (гетерохромия радужки) может быть проявлением увеита – воспаления различных частей сосудистой оболочки глаза (радужки, ресничного тела и собстеенно сосудистой оболочки).
Расширение зрачка с отсутствием его реакции на свет (мидриаз) определяется более, чем у трети пациентов с ретинобластомой. Паралитический мидриаз возникает при далеко зашедшем процессе.
О далеко зашедшем процессе свидетельствуют покраснение глаза и боль в нем, симптом псевдогипопиона (клеточная инфильтрация передней камеры глаза), рубеоз радужки (появление новых сосудов на радужке), повышение внутриглазного давления. Экзофтальм со смещением глазного яблока наблюдается при экстрабульбарном росте опухоли. При прорастании опухолью сетчатки возможна ее отслойка и потеря зрения.
Выделяют особенности клинической картины ретинобластомы глаза у детей старше 5 лет. При этом процесс часто протекает атипично и характеризуется монокулярным (односторонним) поражением. Первыми симптомами являются снижение зрения и косоглазие. Отмечается довольно быстрое развитие вторичной глаукомы, отслойки сетчатки и кровоизлияний. Такая клиническая картина обычно расценивается как увеит.
При отсутствии лечении ретинобластома глаза распространяется экстрабульбарно в орбиту, околоносовые пазухи, полость носа, интракраниально (внутрь черепа). Распадающиеся опухолевые массы могут вызвать токсический увеит. Находясь в стекловидном теле, они могут вызвать эндофтальмит - гнойное воспаление внутренних оболочек глаза с образованием экссудата в стекловидном теле. На стадии T4, когда опухоль, прорастая сквозь склеру, прорывается в орбиту, возможно развитие флегмоны. Вместе с распадом опухоли может произойти кровоизлияние в полость глаза, которое может быть частичным в виде гифемы (кровь в передней камере глаза) или тотальным гемофтальмом (кровоизлияние в стекловидное тело). Гифема и гемофтальм являются более редкими симптомами и чаще выявляются при смешанном росте ретинобластомы. На начальной стадии процесса возможно развитие вторичной глаукомы.
На стадии метастазирования опухолевые клетки по зрительному нерву, с током лимфы и крови попадают в различные органы – головной мозг, печень, костный мозг, кости.
Формы
Выделяют две основные формы ретинобластомы глаза – наследственную (билатеральную - двустороннюю) и спорадическую (монолатеральную - односотороннюю).
Наследственные формы ретинобластомы глаза встречаются у 40% больных. Вероятность возникновения опухоли у носителей наследственной мутации составляет 90%. В редких случаях у детей со структурными мутациями в RB1 гене может развиться трилатеральная ретинобластома, при которой двусторонняя ретинобластома сочетается с опухолью шишковидной железы или срединных структур мозга, которая по своему клеточному строению аналогична ретинобластоме глаза.
Спорадическая форма (ненаследственная) составляет 60% всех случаев ретинобластомы глаза. При данной форме отмечается одностороннее поражение глаза.
По характеру роста ретинобластомы различают экзофитный, эндофитный, смешанный и диффузный рост опухоли.
При экзофитном росте опухоль возникает и растет между наружными слоями сетчатки и пигментным эпителием. Рост приводит к развитию высокой субтотальной отслойки сетчатки, доходящей до хрусталика. Данный рост ретинобластомы выявляется в 22% случаев.
При эндофитном росте опухоль распространяется на внутреннюю поверхность сетчатки и в стекловидное тело.
При смешанном росте опухоль сочетает признаки экзо- и эндофитного роста и характеризуется наличием опухолевых клеток как в стекловидном теле, так и в передней камере.
При диффузном росте (2% случаев) опухоль прорастает все слои сетчатки.
По гистологическому строению (клеточному составу опухоли) различают дифференцированный, недифференцированный и смешанный варианты ретинобластомы глаза.
По виду распространения опухоли выделяют интра- и экстраокулярную формы заболевания. Интраокуляторный рост подразумевает распространение опухоли внутрь глаза. Экстраокулярное распространение опухли по зрительному нерву сопровождается поражением головного мозга и отдаленным метастазированием с поражением, в том числе, спинного мозга. Риск метастазирования при данной форме выше в 10–27 раз по сравнению с интраокулярным поражением.
Причины
Ретинобластома глаза развивается из незрелых клеток сетчатки эмбрионального глаза. Ответственным за развитие опухоли считают ген RB1, который был открыт в 1986–1989 г.г.
При наследственной форме, которая встречается в 40% случаев, мутация гена RB1, расположенного в одной хромосом 13 пары, передается с половой клеткой - яйцеклеткой или сперматозоидом – от одного из родителей. Тип наследования аутосомно-доминантный. В гене закодирована последовательность одноименного белка RB1 (белок ретинобластомы-1), контролирующего клеточное деление. При наследственной форме заболевание проявляет себя уже в раннем возрасте, а поражение глаз в большинстве случаев носит билатеральный (двусторонний) характер и только у 15% больных – односторонний. Нарушение функции белка RB1 приводит к развитию, помимо ретинобластомы, и других онкологических заболеваний - рака молочной железы, меланомы, остеосаркомы, карциномы легкого и ряда других.
При ненаследственной (спорадической) ретинобластоме мутации в гене RB1 происходят только в клетках сетчатки глаза. В 90% случаев данная форма заболевания не является наследственной. Клинически опухоль носит в большинстве случаев односторонний характер и диагностируется в более позднем возрасте. Развитие двустороннего поражения может быть объяснено наличием непроявившейся мутации в половых клетках родителей или возникновением мутации de novo, т.е. мутации, возникшие впервые у одного из родителей в яйцеклетке или сперматозоиде или в оплодотворенной яйцеклетке на ранних стадиях эмбриогенеза.
Методы диагностики
Диагностика ретинобластомы глаза проводится офтальмологом или онкологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра. Предварительное клиническое предположения о наличии опухоли в обязательном порядке подтверждается инструментальными методами обследования.
Небольшая одиночная опухоль на первой стадии развития выявляется почти всегда случайно при профилактических осмотрах у офтальмолога.
В алгоритм обследования больного на поликлиническом этапе входит обязательное обследование обоих глаз с максимальным мидриазом (расширением зрачков). Помимо офтальмоскопии и биомикроскопии в протокол обязательного обследования включены ультразвуковое исследование, включая допплерографию и ультразвуковая биомикроскопия. Эти исследования позволяют выявить опухоль, оценить ее параметры, локализацию, исследовать структуру новообразования, определить наличие таких осложнений, как гемофтальм, вторичная отслойка сетчатки, а также наличие или отсутствие кровотока в самой опухоли.
Осмотр глазного дна с помощью детской ретинальной камеры (RetCam) дает возможность выявлять начальные очажки опухоли на крайней периферии сетчатки.
С помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) не только подтверждают наличие опухоли, но также проводят дифференциальную диагностику различных патологических процессов сетчатки, диагностируют формирование хориоретинального рубца и определяют наличие продолженного или скрытого роста опухоли.
Электрофизиологическое исследование (ЭФИ), позволяющее оценить функцию глаза.
Обязательными методами инструментальной диагностики с целью выявления экстрабульбарного роста и распространения опухоли в головной мозг являются компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит и головного мозга.
При выявлении опухолевого процесса глаза необходимо расширенное клиническое и инструментальное обследование организма в целом – консультации педиатра, невролога и онколога, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. При наличии экстрабульбарного роста ретинобластомы или при подозрении на генерализацию процесса необходимо проведение люмбальной и костномозговой пункций с цитологическим исследованием полученных биоптатов, а также проведение радионуклидной диагностики костной системы и мягких тканей методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Обязательным методом подтверждения диагноза ретинобластомы глаза, ее стадии, распространенности и характера роста остается патоморфологическое (гистологическое) исследование. Забор материала проводится с применением тонкоигольной аспирационной биопсии. Также проводится исследование ткани удаленного глаза.
Наиболее часто дифференциальная диагностика ретинобластомы глаза проводится с передним и задним увеитом различной этиологии, ретинитом Коатса, катарактой, гемофтальмом, ретинопатией недоношенных, отслойкой сетчатки, глиомой диска зрительного нерва, колобомой диска зрительного нерва, метастатическим поражением глаз при опухолях других локализаций, кистами, пороками развития глаза.
Основные используемые инструментальные исследования:
- Осмотр офтальмолога, включая проведение биомикроскопии, офтальмоскопии, диафаноскопии.
- Ультразвуковое исследование глаза, включая допплерографию и ультразвуковую биомикроскопию.
- Осмотра глазного дна с помощью детской ретинальной камеры (RetCam).
- Оптическая когерентная томография (ОКТ).
- Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит и головного мозга.
- Позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Дополнительные используемые лабораторные исследования:
- Исследование мутаций в гене RB1 в материале, полученном из крови, и в клетках опухоли.
Лечение
В странах с высоким уровнем жизни и развития медицины показатели выживаемости больных с ретинобластомой глаза превышают 90%. При своевременно начатом и адекватном лечении выживаемость при монокулярных формах ретинобластомы составляет 99%, при бинокулярных – 95%. Однако, в странах с более низким уровнем жизни данные показатели значительно хуже.
Основные методы лечения ретинобластомы – хирургический, лучевая терапия, химиотерапия и комбинации данных методов.
Проведение энуклеация (удаления) глазного яблока с сохранением глазных мышц рекомендуется при развившейся слепоте и отсутствии шансов на эффективное консервативное лечения. Еще более радикальное хирургическое лечение - экзентерация орбиты. Этот вариант предусматривает удаление всего содержимого глазницы. Он проводится при прорастании опухоли в орбиту с формированием крупного узла и инфильтрации окружающих тканей.
Применяется как системная, так и локальная неоадъювантная химиотерапия с целью разрушения первичной опухоли глаза при органосохраняющем лечении. Адъювантная полихимиотерапия (ПХТ) направлена на профилактику метастазирования и рецидивов опухоли после энуклеации.
При проведении системной химиотерапии хороший эффект отмечен при использовании схемы винкристин + этопозид + карбоплатин, иногда - с добавлением циклофосфамида или циклоспорина. Применение химиотерапии в 68% случаев сокращает необходимость в проведении энуклеации и дистанционной лучевой терапия (ДЛТ) у детей с односторонней ритинобластомой в течение 5 лет от начала лечения. Но спустя 5 лет, в зависимости от стадии опухоли, проведение энуклеации или ДЛТ, как правило, все же требуется.
К методам локальной химиотерапии относится суперселективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ). Метод заключается во введении с помощью супертонкого катетера цитостатика мелфалана через бедренную и внутреннюю сонную артерию прямо в устье глазной артерии. Введение препарата проводят после предварительной каротидной ангиографии внутренней сонной артерии для определения сосудистой анатомии. Используется также интравитеральная химиотерапия (ИВХТ) – метод введения цитостатика через плоскую часть цилиарного тела при помощи тонкой иглы.
Широко применяются лучевые методы лечения.
К современным методикам дистанционного облучения относятся интенсивную моделированную лучевую терапию (IMRT), стереотаксическое излучение и протонный пучок.
Брахитерапия – это метод контактного облучения, с использованием радиоактивных пластинок, которые подводятся к склере под проекцию основания опухоли. Метод применяется при первичных и рецидивных интраокулярных ретинобластомах.
Химиотермотерапия включает комбинацию транспупиллярной термотерапии с последующей интравенозной инъекцией препарата карбоплатина.
Используются локальные методы органосохраняющего лечения - разрушающая лазеркоагуляция (применяется при опухоли от 1,5 до 6 мм), криодеструкция при помощи жидкого азота (применяется при интраокулярной ретинобластоме периферической локализации, диаметре опухоли менее 3,5 мм и толщине не более 2 мм), транспупиллярная термотерапия (методика основана на использовании диодного лазера, с помощью которого опухоль разогревается от 45 до 60 градусов в течение 1 мин), фотокоагуляция (метод лазерного лечения, при котором температура в ткани опухоли достигает 60 градусов, что вызывает коагуляцию белков и гибель опухолевых клеток).
Осложнения
При отсутствии лечения опухоли наступает летальный исход. Смерть наступает в результате прорастания опухоли в головной мозг, что сопровождается разрушением его структур, а также в результате гематогенного метастазирования в другие органы, особенно, в головной мозг, а также в кости и костный мозг.
Профилактика
При наличии ретинобластомы у членов семьи при планировании беременности нужно провести генетическое консультирование с целью определения риска развития опухоли у ребенка.