Синдром Альперса
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Альперса (синдром Альперса-Гуттенлохера) - хроническая прогрессирующая энцефалопатия (поражение головного мозга) детского возраста.
Это редкое наследственное заболевание, относящееся к митохондриальным болезням, при котором наряду с прогрессирующей энцефалопатией развивается сочетанное поражение поражением печени.
Митохондриальные болезни большая гетерогенная группа заболеваний, возникающих в результате дисфункции дыхательной цепи митохондрий. Митохондрии выполняют в клетке множество функций, наиболее важная – выработка энергии а виде АТФ. Мутации митохондриальной ДНК, происходящие в силу различных причин могут приводить к нарушению выработки энергии и последующей гибели клеток, что проявляется различными патологическими состояниями.
В основе заболевания лежит нарушение содержания ДНК в митохондриях клеток, что приводит к развитию ряда симптомов характеризующих это патологический процесс. Это процесс изменения содержания митохондриальной ДНК называют синдромом «истощения» этой ДНК митохондрий.
Для данного заболевания характерна триада симптомов: эпилептические приступы, дистрофия печени и регресс развития. Заболевание развивается прогрессирующе неуклонно и, в конечном итоге, за несколько лет оканчивается гибелью пациента.
Заболевание передается по аутосомно-рецессивно механизму. Это тип наследования признака или болезни, при котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме (не половых хромосомах), должен быть унаследован от обоих родителей. Это значит, что для проявления болезни нужно, чтобы ребенок унаследовал две копии измененных гена. Если только один ген измененный, а другая копия нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем». Аутосомно-рецессивное наследование выявлено для таких серьезных заболеваний как - муковисцидоз, фенилкетонурия, спинальная амиотрофия.
Впервые заболевание было описано американским нейрохирургом Бернардом Альперсом в 1931 году. Им были определены основные признаки заболевания: начало заболевание регистрируется в возрасте от 3 месяцев до 7 лет; резистентные эпилептические приступы; регресс развития; амавроз (потеря зрения). В 1976 г. немецко-американским детским неврологом Петером Гуттенлохером был подтвержден аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания и описаны изменения печени при этом синдроме. Поэтому в конечном итоге заболевание называют – «синдром Альперса-Гуттенлохера».
В настоящее время известно около 180 митохондриальных заболеваний, связанных с мутациями в гене POLG в котором закодирована последовательность фермента митохондриальной ДНК гамма полимеразы (POLG), ответственной за нормальное содержание ДНК митохондрий.
Помимо синдрома Альперса-Хуттенлохера к наиболее изученным митохондриальным болезням относят: LHON наследственная зрительная нейропатия Лебера (LHON); хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO); нейросенсорная глухота и аминогликозид-индуцированная глухота (SNHL/DEAF), миопатические формы.
К митохондриальным болезням, протекающих с развитие эпилепсии относят - миоклоническая эпилепсия с «разорванными красными» волокнами (MERRF); митохондриальная энцефалопатия, лактацидоз, инсультоподобные эпизоды (MELAS); NARP/MILS - нейропатия, атаксия, пигментный ретинит и наследуемый по материнской линии синдром Ли (Leigh syndrome) - подострая некротизирующая энцефаломиелопатия.
Дети погибают в течение четырех лет после дебюта синдрома Альперса. В большинстве случаев смерть ребенка обусловлена эпилептическим приступом, на фоне проявлений декортикационного синдрома (поражение коры головного мозга) при котором происходит исчезновение приобретенных речевых, двигательных и психических навыков.
Симптомы
Заболевание, как правило, развивается в младенчестве, когда начинают выявляться внезапно развивающиеся судорожные припадки.
Средний возраст начала заболевания – от 2 до 4 лет, с возможным диапазоном от 3 мес. до 8 лет. Возможен второй пик от 17 до 24 лет, с диапазоном от 10 до 27 лет. Дети до начала появления первых клинических признаков синдрома развивались нормально. Реже регистрируется дебют болезни в позднем возрасте до 25 лет.
В общем, в клинической картине синдрома Альперса-Гуттенлохера наблюдаются - интенсивная головная боль, нарушение зрения, множественные инсультоподобные состояния (с эпилепиформными припадками), поражение печени, прогрессивная гипотония, в ряде случаев развивается геморрагический панкреатит.
У половины детей заболевание начинается с эпилептических приступов, и далее быстро развивается. Приступы регистрируются как фокальные моторные, миоклонические и генерализованные/тонико-клонические. В редких случаях выявляется легкая задержка развития, шаткость походки, моторная неловкость, расстройство координации движений (атаксия). Атаксия, служит ранним признаком болезни и связана с повреждением мозжечка или с повреждением сенсорных волокон в периферических нервах. Пациенты предъявляют жалобы на преходящее нарушение зрения, которое становится постоянным в процессе прогрессирования заболевания. Пациенты с 3-х летнего возраста жалуются на головные боли мигренозного характера, сопровождающиеся рвотой, нарушение чувствительности и парестезии. У более старших пациентов определяется сенсорная полиневропатия.
Определяются другие симптомы - задержка психомоторного развития, мышечная гипотония.
Дальнейшее прогрессирование синдрома характеризуется присоединением фокальных клонических приступов по типу джексоновского марша и фокальные миоклонические приступы.
При наступлении развернутой картины заболевания эпилептические приступы часто сопровождаются галлюцинациями, тошнотой, рвотой, вегетативной дисфункцией и головной болью.
Одним из ведущих/составляющих признаков заболевания является нарушение функции печени, которое развивается практически у всех пациентов. В терминальных стадиях заболевания дисфункция печени неизбежна. Поражение печени оканчивается развитие хронического гепатита с переходом в цирроз. Смертельный исход может наступить в результате печеночной недостаточности.
Формы
Регистрируются атипичные формы синдрома Альперса с поздним появлением симптомов и признаков, со вторым пиком в 17-24 года, и случаи, зарегистрированные в возрасте до 25-35 лет.
Причины
Синдром Альперса–Гуттенлохера - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене POLG. В гене закодирована последовательность фермента ДНК-полимеразы гамма, которая необходима для непрерывного синтеза новой митохондриальной ДНК. Мутации в этом гене приводят к нарушению функции митохондрий и при данном заболевании повреждаются наиболее энергетически зависимые ткани – центральная и периферическая нервная система, печень и ЖКТ, что и определяет возникновение основных клинических проявлений.
Изучено более 60 таких мутаций, приводящих к этому фенотипу. Дефицит этой функции приводит к синдрому истощения митохондриальной ДНК. Мутации в этом гене могут приводить к другим проявлениям таких нарушений, но синдром Альперса-Гуттенлохера наиболее тяжелое проявление.
Прогрессирующая гепатомегалия (увеличение печени), жировая дистрофия и фиброз печени при синдроме Альперса-Хуттенлохера развиваются в результате снижения активности цитохром С-оксидазы митохондрий печени.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Альперса-Гуттенлохера осуществляется врачом-неврологом, генетиком, педиатром на основании данных клинического осмотра, сбора жалоб, анамнеза.
Диагноз устанавливают на основании клинических признаков при развитии типичного фенотипа (начало болезни с эпилептических приступов, тяжелая печеночная недостаточность, задержка психомоторного развития) и при выявлении мутации в гене POLG1, кодирующего митохондриальную ДНК-полимеразу γ (15q25). Проведение полного анализа гена POLG-методом прямого автоматического секвенирования позволяет подтвердить заболевание на ранних стадиях.
Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) могут выявить потерю объема головного мозга. На МРТ определяются множественные очаговые изменения в веществе головного мозга, прогрессирующую атрофию с очагами пониженной плотности в затылочных долях. Изменения на МРТ отмечаются в коре, белом веществе, базальных ганглиях, зрительных буграх, ядрах ствола, мозжечке. Они могут носить избирательный или сочетанный характер.
Электроэнцефалография (ЭЭГ), показывает эпилептическую активность, мультифокальную пароксизмальную активность с медленными волнами высокой амплитуды и асимметричными полиспайками низкой амплитуды. На ЭЭГ физиологические ритмы в состоянии бодрствования и сна не регистрируются.
Изменения в печени и определение ее размеров проводят при помощи ультразвукового исследования (УЗИ).
При гистологическом исследовании головного мозга обнаруживаются множественные изменения сходные с изменениями при болезни Крейтцфельда-Якоба, дистрофические изменения нейронов коры затылочной области, полосатого тела, теменной области, склероз аммониевого рога, дистрофические изменения в задних столбах спинного мозга и небольшое уменьшение количества клеток Пуркинье в мозжечке.
При исследовании биопсийного материала печени выявляются - жировая инфильтрация, пролиферация желчных протоков, фиброз, обширные некрозы, цирроз.
При исследовании клеток скелетных мышц и печени в них обнаруживается количественное истощение митохондриальной ДНК в среднем на 35% и существенное снижение активности фермента ДНК-полимеразы γ (POLG).
В спинномозговой жидкости определяется повышение содержания белка.
Повышение содержания молочной кислоты (лактата) могут превышать норму в несколько раз. Следует учитывать, что нормальные значения молочной кислоты не исключают диагноза митохондриальных болезней.
На ранних стадиях развития болезни еще без клинических признаков поражения печеночной ткани в сыворотке крови могут быть обнаружены повышение активностей ферментов печени. В биохимическом анализе крови определяется гипогликемия, повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансферазы/АСТ, аланинаминотрансферазы/АЛТ), увеличение содержания билирубина, что даже при отсутствии выраженных клинических признаков болезни уже может свидетельствовать о прогрессировании синдрома и начальной стадии печеночной недостаточности. Гипокликемия, связанная со снижением активности митохондриальной электролитно-транспортной системы вследствие мутации ядерной ДНК, может быть одним из ранних симптомов заболевания, особенно в первые два года жизни. В крови обнаруживаются кетоновые тела, снижение синтеза факторов свертывания. В результате поражения клеток печени могут выявляться нарушения системы гемостаза, дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X.
При офтальмологическом обследовании выявляется кортикальная слепота или атрофия зрительного нерва.
Диагноз митохондриальный болезней дифференцируют с другими прогрессирующими мультисистемными заболеваниями - с затылочной эпилепсией, болезнью Лафора (генетическое заболевание, протекающее с характерными эпилептическими приступами), митохондриальной энцефаломиопатией с лактатацидозом, MELAS и MERRF-синдромами, мальформацией (порок развития) области головки хвостатого ядра.
Основные используемые лабораторные исследования.
- Биохимический анализ крови (включая «печеночные пробы», глюкоза, факторы свертывания крови).
- Гистологическое исследование образцов печени (биопсийный материал) и головного мозга.
- Анализа гена POLG-методом прямого автоматического секвенирования (выявление мутаций).
Основные инструментальные методы исследования
- МРТ головного мозга.
- Электроэнцефалография (ЭЭГ).
- УЗИ печени.
Лечение
На данном этапе развития медицины синдромы MELAS и Альперса-Гуттенлохера остаются неизлечимыми. Лечение синдрома симптоматическое. Положительный анаболический эффект регистрируется при применении левокарнитина. Контроль за эпилептическими приступами осуществляют при помощи противосудорожных препаратов - клоназепама, фенобарбитала, дифенина. А терминальной фазе болезни, а синдром всегда оканчивается гибелью больного, медицинское сопровождение проводят в условиях стационара.
Осложнения
По мере прогрессирования заболевания у детей развивается дисфагия и нарушение перистальтики кишечника, что приводит к необходимости установки постоянного желудочного зонда и перевода ребенка на парентеральное питание. В ряде случаев возможно развитие панкреатита. Кардиомиопатия и сердечная недостаточность возникают у 10% детей с синдромом Альперса.
Профилактика
Поскольку данное заболевание имеет наследственный характер, то профилактики от синдрома Альперса-Гуттенлохера не существует. При планировании рождения ребенка, парам, имеющим риски по наследственным болезням, нужно пройти медико-генетическое консультирование.
Какие вопросы следует задать врачу
В каких случаях необходимо обратиться к врачу-генетику и пройти генетическую консультацию?
Советы
Если вы обнаружили у своего ребенка необычное состояние/поведение – припадки, расстройство координации, жалобы на головные боли нужно немедленно обратиться к врачу.