Синдром Корнелии де Ланге
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Корнелии де Ланге (синдром Брахмана-Ланге, «амстердамская карликовость») - врожденный порок развития, характеризующийся мультисистемным поражением многих органов и систем организма. Отличительными признаками данного синдрома являются - задержка психического развития, низкий рост, аномалии развития конечностей, черепно-лицевые изменения.
Клиническая картина характеризуется обилием симптомов. Наиболее частые и заметные при осмотре больного - микроцефалия, микрогения, «мраморная» кожа, гипертрихоз, отставание в росте и задержка умственного развития. Определяются значительные лицевые дисморфии - низкая линия роста волос, изогнутые брови, синофриз (сросшиеся брови), открытые вперед ноздри, прогнатизм, тонкие губы, рот «карпа», во многих случаях аномалиями верхних конечностей. В процессе роста у ребенка диагностируются признаки умственной отсталости. У больных детей выявляют врожденные пороки внутренних органов, наиболее часто встечаются аномалии строения почек (поликистоз почек, гидронефроз, подковообразная почка). Обнаружена ассоциация синдрома Корелии де Ланге с эндокринными заболеваниями - с сахарным диабетом и ожирением, с опухолями головного мозга. В клинической практике регистрируются клинические варианты синдрома де Ланге с менее выраженными фенотипическими проявлениями.
Впервые синдром, сопровождающийся множественными аномалиями развития и умственной отсталостью, был описан в 1916 году немецким врачом В. Брахманом (W. R. C. Brachmann). Однако окончательное название синдром получил по имени голландского педиатра Корнелии де Ланге которая в 1933 году более полно описала проявления данного синдрома у нескольких детей. Синдром Корнелии де Ланге известен и под другими названиями: «typus degenerativus Amstelodamensis» (по названию города, где были обнаружены три случая, описанные Корнелией де Ланге); нанизм типа «Амстердам»; синдром Брахмана-де Ланге.
Данный синдром относится к редким – «орфанным» заболеваниям. Во всей популяции людей орфанные заболевания встречаются у 1 : 2000 населения. Их причиной могут быть различные причины, внутренние и внешние - генетические, инфекционные, аутоиммунные, влияние различных химических веществ, повышенный радиоактивный фон, неблагоприятная экологическая обстановка. Синдром Корнелии де Ланге является генетическим заболеванием, при котором ясно показано изменение ряда генов, продуцирующих измененные белки. Заболевание встречается у новорожденных с частотой от 1 : 30 000 до 1 : 10 000. По другим данным распространенность данного заболевания варьирует в широких пределах – от 1:45 000 до 1:62 500 новорожденных и более (до 1:200.000) Соотношение мальчиков и девочек одинаково. Наследование болезни по генам NIPBL, RAD21, SMC3 осуществляется аутосомно-доминантным путем, а изменения в генах HDAC8 и SMC1A наследуются X-сцепленно.
Это значит, что заболевание передается от родителей, если он имеют изменения в этих генах и с определенной частотой и механизмам передают своим детям. Выявление мутаций SMC1A имеет серьезные последствия для семьи, так как это нарушение передается через половую хромосому (Х-хромосому). Однако, как полагают, в большинстве случаев заболевание возникает в результате спорадических мутаций (случайных мутаций у зародышей здоровых родителей). У большинства детей кариотип нормальный (нормальное число хромосом).
Прогноз при наличии синдрома Корнелии де Ланге для жизни неблагоприятный, при классическом варианте дети умирают в раннем возрасте. При аномалиях развития, несовместимых с жизнью, ребенок умирает на первой неделе жизни. При втором варианте летальность обусловлена другими заболеваниями. Для больных с синдромом Корнелии де Ланге характерны частые инфекционные заболевания, которые являются у них значимой причиной болезненности и смертности. Это объясняется отсутствием сопротивляемости обычным, неопасным для обычных людей инфекциям.
При «мягком»/стертом течении или при своевременном устранении аномалий при помощи хирургического вмешательства пациенты с синдромом Корнелии де Ланге могут прожить достаточно долго. Средняя продолжительность жизни у таких больных примерно 12- 13 лет. При стертой форме заболевания или удачно проведенными операциями по устранению дефектов развития люди иногда доживали до пятого-шестого десятка лет.
Симптомы
Первые признаки заболевания визуально опредедяются уже у новорожденных и они типичны. При классическом варианте синдрома Корнелии де Ланге характерные черты строения лица заметны уже при рождении, в то время как при «доброкачественном»/мягком фенотипе лицевые аномалии формируются к 2–3 годам.
Кроме внешних особенностей, обращает на себя внимание маленький вес ребенка при рождении, который составляет 2/3 веса здорового ребенка, родившегося на аналогичном сроке беременности. У многих детей обнаруживается пренатальная гипоплазия - масса тела доношенных новорожденных в среднем не превышает 1,7–2,5 кг.
Для новорожденных характерно наличие респираторного дистресc-синдрома из-за специфического строения носоглотки, поэтому в анамнезе у этих пациентов регистрируются частые инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей.
В клинической картине синдрома выделяют следующие основные признаки:
- «Причудливое лицо»: при рождении у подавляющего большинства детей определяется густой для новорожденного волосяной покров головы, соединенные брови и длинные загнутые ресницы; деформация ушей и маленький нос с открытыми спереди ноздрями; переносица обычно широкая и запавшая, ноздри вывернуты; с возрастом, спинка носа становится более заметной, а ноздри становятся менее вывернутыми; большой носогубный фильтр, тоненькая красная кайма верхней губы, опущенные уголки губ.
- Изменение черепа и строение костей черепа: микроцефалия (уменьшенные размеры черепа), брахицефалия (уменьшение высоты черепа и увеличение его горизонтального размера); аномалии развития полости рта и носоглотки - атрезия хоан, аркообразное небо с расщелиной, расщелина неба (волчья пасть встречается у 20% пациентов с синдромом Корнелии де Ланге); высокое небо, нарушение прорезывания молочных зубов, широко расставленные зубы или олигодонтия (врожденное отсутствие 6 и более зубов).
- Нарушения зрения: страбизм (косоглазие); нарушения формы хрусталика; близорукость; атрофия зрительного нерва; нистагм; высокая степень миопии; астигматизм; сниженный макулярный рефлекс; микрокорнеа; гетерохромия радужки; колобома или атрофия зрительных нервов; фистулы слезного канала. Часто встречается птоз верхних век, и часто связанный с этим компенсаторный наклон головы назад.
К характерным признакам относится гипертрихоз (избыточный рост волос) - резко выраженный в области спины и поясницы.
Определяются изменения со стороны нервной системы - эпизодическая судорожная готовность, гипотонус, гипертонус мышц.
Умственная отсталость регистрируется практически у всех больных. В 80% случаев устанавливают имбецильность или глубокую дебильность. Характерны расстройства речи, которые выражены больше, чем обычно при олигофрении.
При осмотре больных определяется «мраморный» рисунок кожи. Со временем выявляется и задержка полового развития. Вторичных половые признаки часто развиваются нормально, хотя первичная аменорея наблюдается у 25% женщин. У многих женщин определяются нормальные показатели при гинекологических осмотрах и цитологических исследованиях. Предполагается, что пациенты с легкой формой синдрома фертильны.
У всех больных отмечают отставание в росте – карликовость. В наиболее тяжелых случаях у детей наблюдается сильное укорочение конечностей, а также глобальные когнитивные нарушения со слабым развитием или отсутствием речи. Чаще нарушения включают - маленькие руки с короткими пальцами, проксимально размещенный большой палец, одну ладонную складку и клинодактилию (искривление) пятых пальцев. У некоторых детей наблюдали уменьшение размеров стоп, кистей, синдактилию (сращение) пальцев стоп. Описаны случаи наличия только одного пальца на укороченной руке. Реже выявляется гипоплазия лучевой кости и короткие метакарпальные кости. Возможно отсутствие обеих большеберцовых костей, деформация позвоночника и грудины. Тяжелые редукционные деформации с отсутствием кистей и предплечий могут выявляться почти у четверти пациентов.
У больных с синдромом Корнелии де Ланге чаще, чем в популяции, имеются различные пороки внутренних органов. Чаще регистрируются аномалии почек - поликистоз почек, гидронефроз, подковообразная почка, а также уролитиаз (мочекаменная болезнь) и нефролитиаз (камни в почках).
Нередко встречаются аномалии развития желудочно-кишечного тракта. Более чем у половины детей имеется нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта, нередко выявляется гастроэзофагеальный рефлюкс, диафрагмальная грыжа. Выявляется двоение или неполный поворот кишечника, пилоростеноз, диафрагмальные грыжи, трахеоэзофагеальные фистулы, стеноз пищевода, подвижная слепая кишка, общая брыжейка тонкой и толстой кишок.
Возможны мочеполовые аномалии - гипоплазия наружных половых органов (чаще у мальчиков), крипторхизм, двурогая матка, паховые грыжи.
Разнообразны и нарушения психики и поведения – агрессия, аутоагрессия, тревожность, нарушение внимания, гиперактивность и др.
В 30–50% случаев синдром Корнелии де Ланге сопровождается пороками сердца, наиболее типичными из которых являются клапанный стеноз легочной артерии и аорты, а также дефекты перегородок между камерами сердца (септальные дефекты), с преобладанием дефекта межжелудочковой перегородки.
Пациенты с легкой степенью заболевания могут не иметь серьезных пороков развития, их уровень интеллекта близок к норме, они способны к самостоятельной жизни и деторождению.
Формы
Выделяют два варианта синдрома Корнелии де Ланге: первый тип – классический, протекает с грубыми пороками внутренних органов, лица и конечностей, выраженной задержкой роста, физического, интеллектуального и психомоторного развития; при втором виде с мягкими проявлениями, присутствуют такие же аномалии лица и скелета, но отсутствуют грубые пороки развития внутренних органов, психомоторное и когнитивные расстройства выражены в пограничной степени.
Причины
Синдром Корнелии де Ланге - генетически детерминированное заболевание. При этом синдроме патогенные мутации были обнаружены в генах: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 и HDAC8.
Белки, кодируемые этими генами, вовлечены в функционирование когезинового комплекса, нарушение которого является молекулярной основой синдрома Корнелии де Ланге. Мутации в каком-либо из этих генов (чаще всего NIPBL) могут быть обнаружены примерно в половине случаев с установленным клиническим диагнозом.
Примерно 50-60% случаев возникновения синдрома де Ланге связаны с мутациями NIPBL. В гене NIPBL закодирован белок, который входит в комплекс, присоединяющий другой белковый комплекс – когезин, осуществляющего нормальный цикл в разделении хроматид (структурный элемент хромосом, образующийся при удвоении хромосом) при делении клеток. Гены SMC1A и SMC3 кодируют белки, представляющие собой субъединицы когезинового комплекса. Наличие мутаций этих двух генов коррелируют с «мягкой» формой синдрома. 5% случаев болезни вызваны мутациями в SMC1A, RAD21 и HDAC8. Пациенты с мутациями в гене SMC1A, как правило, имеют нормальный рост и нормальную длину конечностей, определенно атипичные черты лица, а также заметные когнитивные изменения.
К настоящему времени уже выявлено более 300 мутаций в генах, вызывающих синдром де Ланге. Причины, вызывающие генные мутации, пока точно не выяснены. Полагают, что их могут вызывать инфекционные заболевания в период беременности особенно в первом триместре, влияние радиации, ряд лекарственных препаратов, близкородственные браки, возраст родителей старше 35 лет.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Корнелии де Ланге проводится врачом неонатологом, педиатром, врачом генетиком на основании осмотра пациента, наличия характерных симптомов, проведения инструментальных методов исследования.
Обычно диагноз ставится клинически на основе осмотра. Диагноз устанавливают на основании характерного фенотипа – внешнего вида ребенка. Он основывается на характерных признаках болезни - специфических особенностей лица и черепа, аномалий развития конечностей, в дальнейшем на основании замедленного роста и развития.
В клинической практике разработаны диагностические критерии синдрома Корнелии де Ланге – большие и малые.
К большим критериям относят: короткоголовость (брахиоцефалия); нарушение строения лица («причудливое лицо») - слияние бровей над переносицей (синофиз), загнутые ресницы, деформированные уши, нос маленьких размеров, отсутствие хоан и ноздри, которые открыты вперед, тоненькая верхняя губа, маленький подбородок (микрогения), «антимонголоидный» разрез глаз; отставание в росте; недоразвитие кистей и стоп, уменьшение размеров конечностей, фокомелия (врожденное недоразвитие всех или некоторыхконечностей), патологическое количество пальцев на руках или ногах, клинодактилия мизинцев; сращение пальцев стоп (синдактилия II–III, III–IV пальцев); сгибательные контрактуры; расщепление позвоночника (spina bifida occulta) и наличие деформации позвонков; умственная отсталость (от малозаметной до развития олигофрении); отклонения поведения - повышенная аффективная возбудимость, двигательная расторможенности, склонности к стереотипным движениям, аутоагрессия.
Малыми критериями служат: аномалии в ротовой полости (высокое/готическое небо), расщелина, нарушения в прорезывании зубов; патология органов зрения – косоглазие, астигматизм, миопии высокой степени, полная атрофия зрительных нервов; изменения на кожных покровах - гипертрихоз в области спины и поясницы; «мраморность» кожи, краснота кончика носа, цианоз носогубной области; неврологическая патология - характерна мышечная гипотония, оживление сухожильных рефлексов, возможен гипертонус мышц конечностей, судорожный синдром (у четверти больных); врожденные пороки развития внутренних органов.
При проведении пренатальной диагностики с помощью УЗИ можно выявить следующие отклонения - кистозная гигрома (опухолевидное образование), недоразвитие конечностей, диафрагмальная грыжа, пороки сердца. Профиль лица на при УЗИ имеет характерные признаки - микрогнатию (недоразвитие челюсти) с длинным, выпуклым фильтром и маленький нос.
При рентгенографическом исследовании выявляются диспропорциональное укорочение верхних конечностей, аномальная форма фаланг пальцев, гипоплазия средней фаланги II пальца кисти.
При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга нередко обнаруживается двусторонняя гипоплазия лобных долей, нарушение миелинизации, расширение желудочков мозга, недоразвитие или отсутствие мозолистого тела.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в генах NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8.
Основные используемые инструментальные исследования
- Ультразвуковое исследование.
- Рентгенографическое исследование.
- Магнитно-резонансная томография.
Лечение
Специфического лечения синдрома Корнелии де Ланге не существует. Ранняя реабилитация и симптоматическая терапия позволяют улучшить качество и продолжительность жизни пациентов. Для облегчения состояния применяют медикаментозную терапию – витамины, ноотропы, седативные препараты, анаболические гормоны, при необходимости назначается противосудорожная терапия. Для предотвращения контрактур суставов и улучшения двигательных навыков рекомендуется раннее применение физической терапии. Показаны лечебная физкультура, массаж, дыхательная гимнастика. Проводят логопедическую коррекцию и психологическую поддержку.
Хирургическое лечение проводится по показаниям для коррекции аномалий развития органной патологии.
Осложнения
Все осложнения синдрома Корнелии де Ланге фактически проявления данного синдрома, которые могут реализоваться с различной частотой. Это пороки внутренних органов и чаще почек (поликистоз почек, гидронефроз, подковообразная почка, формирование камней в мочевой системе), аномалии развития желудочно-кишечного тракта (стеноз пищевода, пилоростеноз, удвоение или неполный поворот кишечника), изменения наружных половых органов (недоразвитие наружных половых органов, крипторхизм, двурогая матка), пороки сердца (клапанный стеноз легочной артерии и аорты), диафрагмальные и паховые грыжи.
Недоразвитие конечностей создает трудности в быту и осуществлении различных видов деятельности человека.
Профилактика
Профилактика синдрома Коргелии де Ланге заключается в соблюдении следующих мер: исключение близкородственных браков; в период беременности, особенно в первом триместре, избегать заражения вирусными инфекциями; при наличии в семейном анамнезе случаев синдрома Корнелии де Ланге и в случае возможности позднего материнства и отцовства нужно посетить медико-генетическую консультацию.