Синдром Крузона
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Крузона - краниосиностоз, генетическое заболевание, обусловленное сочетанием недоразвития костей черепа и преждевременным зарастанием черепных швов, что проявляется изменением формы мозгового и лицевого черепа. Такая патология костей черепа приводит также к нарушению слуха, дыхания, создает проблемы в нейропсихическом развитии.
Существует другое определение краниосиностоза - преждевременное и аномальное слияние 1 из 6 образующих череп швов (коронарный/венечный, сагиттальный, лямбдовидный, чешуйчатый и др.), что может являться частью синдрома или представлять собой изолированный (несиндромный) дефект.
Развитие деформаций лицевого скелета при данном заболевании обусловливает развитие экзофтальма, нос в виде «клюва попугая», нарушение прикуса, роговично-конъюнктивального ксероза (синдром «сухого глаза») и может привести к спонтанному вывиху глазных яблок из орбит.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. В первом случае этого означает, что для реализации болезни у ребенка нужно, чтобы он унаследовал дефектный ген FGFR2 от обоих родителей, при втором типе наследования достаточно получить ген с мутаций от одного из родителей.
Под термином «краниостеноз» понимают - преждевременное закрытие швов черепа или их врожденное отсутствие, вследствие чего нарушается нормальный рост костей черепа, приводящий к уменьшению размеров полости черепа и краниоцеребральной диспропорции/деформации.
Синдромальные краниостозы занимают довольно обширную группу среди наследственных патологий развития костной системы.
Синдром Крузона впервые описан в 1912 году французским врачом-неврологом О. Крузоном (L.E. Octave Crouzon, 1874-1938).
Синдром Крузона является типичным синдромальным краниосиностозом. Синдромальные краниосиностозы - представляют собой небольшую группу редких наследственных заболеваний, которые характеризуются преждевременным смыканием швов свода и основания черепа, сопровождаются деформациями костей лица и часто сочетаются с пороками развития конечностей и/или осевого скелета. В патологический процесс вовлечен не только коронарный, но также сагиттальный и лямбдовидный швы черепа. Порок сопровождается выраженной гипоплазией средней трети лица, с очевидным окулярным проптозом (выбухание глазного яблока), однако при этом синдроме не выявляют грубых пороков развития кистей и стоп, что отличает его от других заболеваний этой группы.
Ежегодно в России рождается около 5000 детей с краниофациальными деформациями. По данным статистики встречаемость краниостенозов составляет 1:2100 – 1:2900 новорожденных. Наиболее частым типом является скафоцефалия (заращение сагиттального шва) выявляемой в 40–60% случаев, при коронарном синостозе – 20–30% случаев, метопический синостоз (шов, соединяющий две половины лобной кости) – менее 10% случаев.
Наиболее распространен частичный вариант с преимущественным поражением какого либо одного шва, в 4–8% случаев несиндромных краниостенозов поражаются более одного шва.
Синдромальные формы краниостенозов встречаются реже. Первым по частоте встречаемости стоит них синдром Аперта с числом случаев до 15 человек на 1 миллион, второе место занимает синдром Крузона - 1:10000–25000 (по другим данным он наблюдается у 1 из 65 000 новорожденных).
Выделяют редкий вариант синдрома Крузона – синдром Крузона с черным акантозом. Распространенность этот варианта достигает порядка 1:1 000 000 новорожденных. Его развитие ассоциировано с мутацией в гене FGFR3, входящего в семейство рецепторов фактора роста фибробластов - FGFR1, FGFR2 и FGFR4. Синдром Крузона с черным акантозом является крайне редкой клинически гетерогенной формой фациокраниостеноза с крузоноподобными проявлениями в виде преждевременного синостоза черепных швов (синдром Крузона) и черного акантоза.
При адекватном течении и при невыраженных осложнениях больные с синдромом Крузона могут доживать до преклонного возраста.
Симптомы
Клинические признаки синдрома Крузона обычно ярко заметны и отчетливо регистрируются с самого рождения ребенка, достигая выраженности максимальных проявлений максимума к 3 - 4 годам жизни.
Как правило, уже к моменту рождения определяется сращение несколько швов черепа, а в течение первых лет жизни количество включенных в процесс швов может увеличиться, поскольку преждевременное смыкание синхондрозов при синдроме Крузона происходит в конце внутриутробного периода или вскоре после рождения. Форма головы будет зависеть от того, какие швы и в какой последовательности начали сращиваться.
Основной симптом болезни является краниостеноз, при котором прочно срастаются кости черепа по венечному или стреловидному шву. Выявляется прекращение роста головы и появляются различные деформации мозговой и лицевой частей черепа. Внешний вид ребенка приобретает характерные черты. Лицо отличается выпуклым лбом, большим расстоянием между глазами - широко поставленными глазами навыкате (экзорбицизм- пучеглазие, обычно симметричное), маленьким носом в виде «птичьего клюва», выступающей вперед нижней челюстью, а верхняя челюсть сильно недоразвита, она маленькая и как бы западает.
Определяется нарушение прикуса, низкое расположение ушей, выступающий большой язык, укороченная и низко расположенная губа, недостаточное смыкание челюстей, редкие кривые зубы, неполное смыкание зубов, высокое и узкое твердое небо, также имеет место расщелина твердого неба и язычка.
При осмотре формы черепа могут определяться скафокефалия (ладьевидная форма головы с удлиненным низко посаженным черепом и узким лбом), брахикефалия (короткоголовость или слишком широкая голова при укороченной длине черепа), форма черепа в виде трилистника выявляется при гидроцефалоидной деформации черепа.
При синдроме Крузона страдают органы зрения. Зрение, как правило, снижается до 6-7-летнего возраста, а затем стабилизируется. Наиболее постоянными симптомами являются экзофтальм и косоглазие. Определяются также монголоидный тип глазных щелей, астигматизм, нистагм, врожденные подвывихи хрусталика, гидрофтальм, катаракта, застойные явления на глазном дне, атрофия зрительных нервов.
Нарушение слуха в виде кондуктивной тугоухости определяется почти у половины детей, а у 13% выявляется стеноз или атрезия наружного слухового канала, у части больных нарушено обоняние.
Нарушения со стороны центральной нервной системы проявляются в виде задержки психомоторного развития, нарушения речевого развития, появления судорожных приступов. Пороки развития ЦНС включают аномалию Киари 1-го типа (пролапс миндалин мозжечка через большое затылочное отверстие) и прогрессирующую гидроцефалию. Внутричерепная гипертензия и гидроцефалия наблюдается более чем у половины детей, что возникает из-за стеноза яремных отверстий в сочетании с сужением яремных вен.
Некоторые исследователи регистрируют формирование межпозвоночных грыж, сирингомиелию, атрезию хоан, остановку дыхания, синдактилию пальцев, сколиоз, лордоз, мигрень. Описаны случаи сочетания синдрома Крузона с врожденными пороками сердца.
Выделяют синдром Крузона с черным акантозом – редкий и клинически сложный подтип синдрома, когда причиной развития становится мутация в гене FGFR3. При этом варианте определяются дополнительные кожные аномалии в виде черного акантоза (пигментно-сосочковая дистрофия кожи). Кожные нарушения проявляются гиперпигментацией кожи/черный акантоз, гиперкератозом в виде разрастания бородавок и гипертрофии кожи, наличием большого числа родинок. Черный акантоз выявляется в основном в складках на шее, подмышечных впадинах, веках, периоральной, паховой и перианальной областях. Считают, что данная форма заболевания протекает тяжелее с повышенным числом осложнений - почти у половины пациентов определяется атрезия хоан.
Формы
Исходя из клинического течения и причин развития синдрома Крузона выделяю типичный синдром Крузона с наличием характерных признаков, когда его причиной становится мутация в гене FGFR2, и вариант – синдром Крузона с черным акантозом (причина - мутации в гене FGFR3). Последний вариант проявляется также типичными признаками, но с наличием пигментно-сосочковой дистрофии кожи – черного акантоза, характеризующегося ворсинчато-бородавчатыми разрастаниями и гиперпигментацией кожи.
Причины
К синдрому Крузона приводят мутации в гене рецептора фактора роста фибробластов-2 (fibroblast growth factor receptor/FGFR2) – рецептор фактора роста фибробластов, участвующий в работе ряда сигнальных путей, обеспечивающих нормальный рост, дифференцировку и деление клеток. При данной варианте синдромального краниосиностоза это приводит к нарушению развития костей черепа.
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Известны случаи ненаследственного характера заболевания, развившегося на фоне спонтанной мутации в гене. Чаще всего такие нарушения встречаются по отцовской линии. Основным этиопатогенетическим фактором синдрома Крузона является нарушение структуры соединительной ткани, костей и хрящей. Дефекты в гене приводят к нарушению роста хрящевой ткани с развитием многих видов дисплазий развития костей скелета.
Причиной синдрома Крузона с черным акантозом является мутация в гене FGFR3, в котором закодирована последовательность белка (рецептор фактора роста), взаимодействующего с факторами роста. Помимо развития синдрома Крузона мутации в этом гене ассоциированы с развитием других аномалий скелета (гипохондроплазия, ахондроплазия) и с возникновением нескольких видов рака – множественная миелома, рак мочевого пузыря.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Крузона проводится неонатологом, педиатром, рентгенологом и осуществляется на основании данных семейного анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов обследования.
Наиболее информативным методом диагностики является компьютерная томография, позволяющая наряду с аномалиями костей черепа выявить аномалии развития головного мозга и признаки повышения внутричерепного давления.
Для диагностики патологических изменений головного мозга во внутриутробном периоде (появлении признаков поражения головного мозга) по показаниям в период беременности могут назначить проведение МРТ.
При появлении признаков нарушения оттока крови из полости черепа необходимо ангиографическое исследование - МР-ангиография или прямая церебральная ангиография с обязательным выявлением синусов, что также важно для планирования оперативного вмешательства.
При наличии семейного анамнез по синдрому Крузона подтверждение генетической аномалии проводят генетическими методами выявления мутации в гене FGFR2 и в гене FGFR3 при подозрении на синдром Крузона с черным акантозом.
Дифференциальный диагноз синдрома Крузона проводят с синдромом Аперта, Карпентера, Сетре-Чотзена, Пфайффера, микроцефалией, опухолями головного мозга.
Основные используемые лабораторные исследования
- Поиск мутаций в гене FGFR2 5-й экзон (синдром Крузона).
- Поиск мутаций в экзоне 10 гена FGFR3 (синдрома Крузона с черным акантозом).
Основные используемые инструментальные исследования
- Компьютерная томография (КТ) черепа.
- Магнитно-резонансная томография (МРТ).
- МР-ангиография.
Лечение
Синдром Крузона генетическое неизлечимое заболевание, при котором функциональная и косметическая коррекции достигаются хирургическим вмешательством, которое направлено на восстановление формы черепа и устранения сращений. Лечение иногда начинают уже в первые 6 месяцев жизни.
Недоразвитие верхней челюсти начинают устранять с 7–8-летнего возраста. на величину, необходимую для нормализации дыхания. До этого времени дыхательные расстройства компенсируют разными путями, от постоянной кислородотерапии и дыхания под повышенным давлением до использования носовых и ротовых воздуховодов или трахеостомии.
Осложнения
Осложнения синдрома Крузона – фактически все клинические проявления болезни, которые в зависимости от степени выраженности приводят к постепенному ухудшению состояния пациента.
При поражении пирамиды височной кости просиходит нарушение слуха вплоть до полной глухоты. Деформация костей лицевой части черепа сопровождается нарушением носового дыхания и уже у новорожденных детей возможно появление ночного апноэ. Поражение ЦНС сопряжено с развитием умственной отсталости, что вместе с задержкой речи становятся значительным препятствием в коммуникациях. Все эти нарушения становятся причиной стойкой инвалидности.
Профилактика
Профилактики синдрома Крузона не существует. При наличии семейных случаев краниосиностозов назначают проведение пренатальной диагностики с использованием методов генетического тестирования.