Синдром Стиклера

Описание

Синдром Стиклера (наследственная артроофтальмопатия) – наследственное заболевание соединительной ткани, которое включает в себя аномалию развития черепно-лицевой области, нарушения зрения - близорукость, катаракта и отслойка сетчатки.

Этот синдром иначе называется наследственная артроофтальмопатия. Он характеризуется прогрессирующей миопией (близорукость), витреальной дегенерацией (патологический процесс на периферии глазного дна - важнейшая причина возникновения отслойки сетчатки) и отслойкой сетчатки. Синдром протекает в сочетании с аномалиями суставов, лицевого скелета (недоразвитие средней части лица и расщелины неба), потерей слуха при развитии нейросенсорной тугоухости.

Как правило, поражается несколько органов, но основным тяжелым риском при данной патологии является развитие отслойки сетчатки.

Симптомы синдрома Стиклера могут варьироваться, но включают близорукость, отслоение сетчатки, недоразвитие средней части лица и развитие артрита в молодом возрасте.

Синдром Стиклера - это группа наследственных заболеваний соединительной ткани, при которых нарушается структура и функция фибриллярных коллагенов 2-го, 9-го или 11-го типов, экспрессирующихся в стекловидном теле, гиалиновых и эластических хрящах. В настоящее время синдром Стиклера относят к системным наследственным заболеваниям соединительной ткани - к группе коллагенопатий с вовлечение костной системы в диспластическом процессе. Наследственные нарушения соединительной ткани принято подразделять на наследственные синдромы, которые встречаются довольно редко - синдром Марфана, Элерса-Данло, Стиклера, Льюиса-Дитца и ряд других, а также патологий, протекающих с наличием диспластических фенотипов, каких как марфаноидная внешность, марфаноподобный и элерсоподобный фенотипы, доброкачественная гипермобильность суставов.

Впервые синдром был описан в 1965 году американским педиатром Г. Стиклером (Gunnar B. Stickler, 1925-2010) с соавторами как «прогрессирующая артроофтальмопатия». Авторы статьи наблюдали мальчика 12 лет с миопией высокой степени и дегенеративными изменениями в суставах. Семейный анамнез ребенка был отягощен слепотой у матери и наличием сходных клинических проявлений у других членов семьи. Таким образом, авторы выделили новую болезнь, основными симптомами которой были прогрессирующая миопия, проявляющаяся в первой декаде жизни и заканчивающаяся отслойкой сетчатки, а также преждевременные дегенеративные изменения в различных суставах, их повышенная гипермобильность и расширение эпифизов по данным рентгенографии.

Позже было выяснено, что заболевание реализуется при дефектах/мутаций в одном из шести генов, в которых закодирована последовательность белка коллагена - COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2 или COL9A3. Коллагены - группа белков, составляющих основу соединительной ткани человека, из которых построены кости, хрящи, сухожилия, кожа. Он также входит в состав капсулы хрусталика глаза. Выделяют 5 типов синдромов Стиклера и обсуждается вопрос о целесообразности дополнительного выделения подтипов данных заболеваний, основанных на результатах молекулярно-генетического и офтальмологического обследования.

Синдром может передаваться по наследству аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным путем. При аутосомно-доминантном механизме наследования для проявления болезни у ребенка достаточно получит одну дефектную (с мутацией) копию гена от одного из родителей. При аутосомно-рецессивном пути передачи для реализации болезни измененный ген должен наследоваться от обоих родителей. Синдром Стиклера I, II и III типа наследуется аутосомно-доминантно. Для IV и V типов характерно аутосомно-рецессивное наследование.

Распространенность и частота синдрома Стиклера составляют 1:10.000 в общей популяции или 1:7.500 - 1:9.000 в популяции новорожденных в равной степени для лиц мужского и женского пола. По другим данным синдром встречается в популяции с частотой приблизительно 1 : 10.000-15.000. На территории РФ точные данные о частоте встречаемости синдрома Стиклера отсутствуют.

Красивая кожа рук: домашние маски против шелушения

Когда наступают холода, кожа рук часто шелушится и обветривается. Вернуть ей мягкость и ухоженный вид помогут домашние маски.

Симптомы

При синдроме Стиклера наиболее часто, почти у 95% пациентов, регистрируется патология зрения - миопия у 80% и отслойка сетчатки у 60%. У большинства больных обнаруживается поражение суставов, аномалии развития лицевых костей, нарушение слуха в 90%, 84% и 70% случаев соответственно.

Заболевание реализуется в нескольких вариантах, что зависит от вида мутаций в генах коллагена, но определяются общие жалобы и клинические проявления.

Стандартными жалобами являются - утомляемость, мышечная слабость, гипермобильность суставов, ночные боли в коленях, близорукость, гиперкинезы языка, задержка речевого развития, заикание, кариес, пульпиты, сложности с обучением.

При клиническом осмотре при синдроме Стиклера часто выявляется – долихостеномелия (длинные тонкие конечности) и долихоцефалия (длинноголовость), высокий лоб, небо арковидной формы, нарушение прорезывания и кариес зубов, кифосколиотическая осанка, вальгусная деформация голеней, гипермобильность суставов, рекурвация (избыточное разгибание) локтевых и коленных суставов, нестабильность надколенников, экзостозы большеберцовых костей (наросты на костной ткани), плоскостопие с вальгусной деформацией стопы. Определяется гиперэластичность и истончение кожи. Возможен диастаз прямых мышц живота (расхождение мышц), расширение пупочного кольца, «шалевидная мошонка».

В зависимости от типа синдрома Стиклера определяются различия клинических проявлений.

• Синдром Стиклера тип I встречается с частотой 80–90 % среди пациентов с данной патологией. Клиника синдрома этого типа характеризуется глазной симптоматикой - миопия, мембранозная аномалия стекловидного тела 1 типа, отслойка сетчатки, увеличение размера роговицы и глазного яблока. Выявляются нарушения развития лицевого скелета - уплощение средней части лица, маленький и вздернутый нос с запавшей переносицей и вывернутыми ноздрями, палатосхизис, микроретрогения. Патология скелета выражается в виде артропатии, деформации грудной клетки, спондилоэпифизарной дисплазии, гипермобильности суставов, кифосколиотической осанки, иногда проявляется марфаноидный фенотип и ряд других аномалий. Одним их основых основных признаков синдрома Стиклера I типа является тугоухость. Снижение слуха, как правило, бывает легкой или средней степени, носит кондуктивный или смешанный характер и обычно не требует использования слуховых аппаратов. Примерно у 50% пациентов половины определяется пролапс митрального клапана. Психоречевое развитие детей, как правило, соответствует норме, однако описаны случаи сниженного интеллекта легкой или средней степени.
• Синдром Стиклера, тип I, несиндромальный - вариант синдрома Стиклера тип I проявляется преимущественно глазной симптоматикой. При осмотре выявляется мембранозная аномалия стекловидного тела 1 типа, регматогенная отслойка, решетчатая дегенерация сетчатки, увеличение глазного яблока. Другие типичные для данного синдрома признаки, такие как нарушение слуха, орофациальные аномалии, ранний остеоартрит, палатосхизис , а также ряд других отсутствуют или выражены слабо.
• Синдром Стиклера тип II со стороны нарушений зрения клинически проявляется ранней миопией, мембранозной аномалией стекловидного тела 2-го типа, отслойкой сетчатки, увеличением размера глазного яблока и катарактой. Выявляется также снижение слуха (сенсоневральная тугоухость), гипермобильность барабанной перепонки. Типичны и лице-челюстные аномалии и поражение суставов - раздвоенный язычок, мягкая форма спондилоэпифизарной дисплазии, гипермобильность суставов и артропатии.
• Синдром Стиклера, тип III (отоспондиломегаэпифизарная дисплазия), клинически характеризуется отсутствием глазной симптоматики, но наличием нейросенсорной тугоухости, увеличение эпифизов, орофациальными аномалиями.
• Синдром Стиклера, тип IV протекает с разнообразными аномалиями - нейросенсорная тугоухость, миопия, витреоретинопатия, эпифизарная дисплазия.
• Синдром Стиклера, тип V (аутосомно-рецессивный путь наследования), клинически проявляется миопией высокой степени, отслойкой сетчатки, нейросенсорной тугоухостью.

Формы

Различают 5 основных типов синдрома Стиклера, исходя из наличия мутаций в генах коллагена.

Тип I – обусловлен патологическими вариантами гена COL2A1, который кодирует синтез коллагена II типа, состоящего из трех идентичных альфа-1 цепей. Данный белок является основным структурным компонентом молекул фибриллярного коллагена хрящевой ткани, стекловидного тела, внутреннего уха, барабанной перепонки и межкостных суставов среднего уха. Тип передачи наследования аутосомно-доминантный.

Синдром Стиклера тип II, несиндромальный COL2A1 – вариант синдрома Стиклера тип I. Тип II обусловлен мутациями в гене коллагена COL11A1, находящегося во внеклеточном матриксе хряща, необходимого для нормального развития полноценного скелета.

Синдром Стиклера тип III – дефектный ген COL11A1, кодирует коллаген XI типа, располагающегося больше в хрящах.

Синдром Стиклера тип IV – дефектный ген COL9A1, кодирующий коллаген IX типа, который расположен во внутриклеточном матриксе хрящей, сухожилий и связок.

Синдром Стиклера тип V COL9A2 – кодирует коллаген IX типа (альфа 2 цепь), компонент костей, сухожилий и хрящей.

Причины

В настоящее время в гене COL2A1 описано 17 мутаций, приводящих к развитию синдрома Стиклера I типа.

Синдром Стиклера, тип II обусловлен изменениями в гене COL11A1, который кодирует альфа-1 цепь коллагена XI типа, которая связывается с альфа-2 цепью, кодируемой геном COL11A2 и альфа-1 цепью коллагена II типа, кодируемой геном COL2A1, образуя коллаген XI типа. Недостаток коллагена XI типа способствует дефициту коллагеновых фибрилл в хрящах, что вызывает черепно-лицевые, мышечно-скелетные аномалии и тяжелые нарушения слуха по сравнению с больными синдромом Стиклера 1 типа.

Синдром Стиклера, тип III обусловлен изменениями в гене COL11A2, кодирующем альфа-2 цепь коллагена XI типа, который экспрессируется только в хрящах.

Синдром Стиклера, IV тип (аутосомно-рецессивный тип наследования) возникает при нарушениях в гене коллагена COL9A1.

Синдром Стиклера, V тип (аутосомно-рецессивный путь наследования) обусловлен изменениями в гене COL9A2.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Стиклера осуществляется врачом-педиатром, хирургом, офтальмологом, врачом-генетиком и проводится на основании осмотра пациента, наличия характерных клинических симптомов, проведения инструментальных методов диагностики и генетических методов исследования.

Диагностика заболевания основана на критериях, учитывающих наличие клинических признаков и молекулярно-генетических данных. Основным методом диагностики остается клинический подход, базирующийся на выявлении признаков дисэмбриогенеза, характеризующих данный синдром.

Диагностика синдрома Стиклера основана на выявлении больших (по 2 баллам) и малых (по 1 баллу) признаков. К большим признакам отнесены – нарушение органов зрения в виде изменения стекловидного тела или аномалии сетчатки (дегенерация сетчатки, отслойка сетчатки или разрыв сетчатки), а также наличие снижение слуха (нейросенсорная тугоухость), расщелина неба или раздвоенный язычок. Малые признаки - поражение костно-суставного аппарата (остеохондропатия бедренной кости/ эпифизеолиз, сколиз, остеоартрит в возрасте до 40 лет, спондилолистез или кифотическая деформация, остеохондропатия), лицевые дисморфизмы (широкая или плоская переносица и микро- или ретрогнатия и гипоплазия скуловой кости), гипермобильные барабанные перепонки.

На рентгенограмме - рентгенологические признаки спондилоэпифизарной дисплазии (изменение диафизов костей). Патологические изменения суставов спондилолистез выявляются методом КТ. Признаки отслойки сетчатки определяются офтальмологом.

Окончательное решение о наличии заболевания и определение типа синдрома Стиклера проводят после выполнения молекулярно-генетического исследования методом экзомного секвенирования ДНК. Проводится ДНК-диагностика с целью выявления мутаций в генах коллагена COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1 и COL9A2. Материалом для исследования (ДНК) служат лимфоциты периферической крови.

Основные используемые лабораторные исследования

• Определение мутаций в генах коллагена (секвенирование).

Основные используемые инструментальные исследования

• Рентгенологическое исследование.
• Компьютерная томография суставов (КТ).
• Офтальмологическое исследование.
• Аудиометрия.

Лечение

Лечение синдрома Стиклера в большей мере заключается в коррекции основных симптомов патологии. При отслойке сетчатке выполняют лазерную коагуляцию, при лицевых дисморфизмах и нарушениях суставов проводят пластические методы коррекции (например, пластика неба), при нарушении слуха необходим слуховой аппарат. Проводят сеансы общего массажа и лечебной физкультуры с преимущественным воздействием на суставы.

Осложнения

Несвоевременное лечение синдрома Стиклера может окончиться слепотой и значительным нарушением слуха. Нарушение интеллекта затрудняет адаптацию в социальной жизни, учебе.

Профилактика

Молодым семьям показано проведение пренатальной диагностики с определением мутации гена COL2A1 в биоптатах хориона на 9-10-й неделе беременности.