Сегодня, 20 марта, свое 75-летие отмечает физик Эрвин Неэр, в 1991 году получивший совместно с Бертом Закманом Нобелевскую премию по физиологии и медицине — за открытие одиночных ионных каналов. Это гениальное природное изобретение, благодаря которому ионы курсируют сквозь клеточную мембрану. Тем самым тело может менять концентрацию ионов в разных тканях и органах, а также получать необходимый для работы нервной системы электрический потенциал на мембране клетки.
Но любой механизм в организме может поломаться, что приводит к заболеваниям. Случаются и поломки ионных каналов — такие болезни называются каналопатиями. MedAboutMe разбирался, какие бывают каналопатии, как ими заболевают и можно ли от них излечиться.
Белки и каналы
В теле человека примерно 30 триллионов клеток, которые организованы в ткани и органы. Чтобы вся эта сложнейшая структура работала, образуя живого человека, клетки должны иметь возможность получать сигналы, передавать их и реагировать на них изменением внутриклеточной среды. Для этого в мембрану клеток встроены ионные каналы.
Обычно это структура, состоящая из специальных белков, который пронизывает мембрану насквозь, формируя путь для перемещения определенных ионов наружу или внутрь клетки.
Ионные каналы бывают разные. Одни из них реагируют на колебания мембранного потенциала, другие — рецепторуправляемые — активируются, если взаимодействуют с молекулой-медиатором. Одни каналы ориентированы лишь на определенный вид ионов, другие — на два и более, и могут пропускать их параллельно: одни внутрь клетки, другие — наружу, и наоборот. Некоторые каналы (пассивные) все время открыты — через них ионы «утекают» по градиенту концентрации, их называют «каналами утечки». А бывают каналы, которые работают только при воздействии на клеточную мембрану, и т. д.
Ионные каналы есть во всех клетках без исключения. Кстати, такие образования имеются не только на мембране клеток, но и на мембранах внутриклеточных структур — митохондрий, лизосом и даже ядра. Самые «популярные» ионы, проходящие через эти каналы — натрия, калия и кальция.
Пропускающая способность некоторых каналов огромна — до 106-108 ионов в секунду, это как раз и позволяет им формировать электрические импульсы.
Каналопатии — болезни ионных каналов
Ученым известно 243 вида ионных каналов. Мутации генов, кодирующих белки, из которых собираются ионные каналы, или другие факторы, задействованные в их производстве и работе, могут стать причиной каналопатии. Болезнями из этой группы нельзя заразиться.
В обширном перечне каналопатий можно найти: болезни почек (синдром Барттера и болезнь Дента), эндокринные патологии (один из вариантов гипогликемии новорожденных), болезни костной ткани (некоторые наследственные разновидности остеопетроза), болезни нервной системы (некоторые виды эпилепсии, эпизодическая атаксия, глухота, мигрень и ахроматопсия), заболевания скелетных мышц (миастения, гипертермия и миотония), а также некоторые опасные для жизни человека аритмии (LQT-синдром и др.).
Встречаются и приобретенные каналопатии, которыми человек может заболеть, уже будучи взрослым — таковыми являются некоторые разновидности гипертрофии сердечной мышцы и сердечной недостаточности. Каналы в кардиомиоцитах начинают работать на 30% хуже, в результате чего развиваются желудочковые аритмии, фибрилляция предсердий и др. Даже при болезни Альцгеймера наблюдается ухудшение работы калиевых каналов в нейронах гиппокампа.
Каналопатии могут быть довольно необычными. Например, разные мутации одного и того же гена, SCN9A, кодирующего один из видов натриевых каналов, могут вызывать неспособность человека чувствовать боль или, наоборот, становиться причиной таких сильных приступов боли, что пациенты ассоциируют их с погружением частей тела в раскаленную лаву.
Примером наследственного «безболевого» варианта этой же группы каналопатий являются три пакистанские семьи, 6 членов которых были неспособны ощущать боль. При этом способность ощущать холод и тепло, давление и щекотку, умение контролировать свое тело у них сохранялись. Исследования показали, что в каждой семье была своя мутация гена SCN9A.
Каналопатии, останавливающие сердце
Каналопатии, влияющие на возбудимость сердечной мышцы — одно из актуальных направлений исследований в кардиологии. Гены, отвечающие за работу ионных каналов главной мышцы нашего организмы, были открыты только в последние 25 лет. Ученые считают, что именно мутации этих генов ответственны за 35% смертельно опасных аритмий и внезапных остановок сердца у детей и молодых людей, а также за 8% случаев внутриутробной гибели плода после 14-й недели беременности по необъяснимой причине.
Европейские кардиологи еще в 2011 году обнародовали рекомендации по генетическому тестированию людей из групп риска на 13 видов каналопатий, связанных с работой сердца. В этот перечень вошли такие болезни, как гипертрофическая кардиомиопатия, синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада и дилатационная кардиомиопатия.
Ученые также рекомендовали проводить посмертное генетическое тестирование людей, погибших из-за внезапной остановки сердца, для выявления генов каналопатий (включая случаи внезапной детской смерти). Такие гены могут оказаться у родственников умерших и представлять собой мину замедленного действия. Распространенность каналопатий этого вида варьирует от 1 случая на 500 человек в год до 1 на 10 тысяч человек, а в среднем этот показатель составляет 1 смерть на 2 тысячи человек ежегодно.
Задача осложняется тем, что не всегда современные технологии позволяют обнаружить генетические аномалии подобного плана. Но для самых распространенных патологий — гипертрофической кардиомиопатии, синдрома удлиненного интервала QT — мутацию, приводящую к каналопатии, удается определить в 70% случаев.
В поисках путей управления каналопатиями
Как и многие другие генетические болезни, каналопатии, связанные с мутациями генов, теоретически могут быть вылечены при помощи генной терапии. Но это в будущем. Пока эти методы находятся в процессе разработки.
В то же время ученые рассматривают каналопатии не только как болезни, но и как новые возможности организма. Выше мы упоминали о случае, когда мутация гена приводила к потере чувства боли, причем другие ощущения пациентов не затрагивались. Но это значит, что можно руководить работой ионных каналов, задействованных в формировании болевых импульсов.
Ученые планируют управлять болью путем поиска генов и мутаций, влияющих на них. Есть мнение, что мутация может не полностью отключать те или иные ионные каналы, а, например, сокращать (или увеличивать) их количество или менять их активность. Недаром люди очень различаются по способности переносить боль: одна женщина достаточно легко переносит боль в момент родов, а другая будет сходить с ума от нее. Возможно, в будущем удастся создать лекарства, которые будут уменьшать болевой порог у одних людей и повышать его у других.
А пока медленно, но верно ученые находят и другие способы лечения каналопатий. Так, к этой группе заболеваний относится злокачественная гипертермия — очень редкая патология, связанная с мутацией гена RYR1. Этот ген кодирует белок, управляющий кальциевыми каналами скелетных мышц. В обычной жизни мутация никак себя не проявляет, но в момент ингаляционного наркоза или при интенсивных физических нагрузках мышечные клетки перегружаются ионами кальция и не могут расслабиться. Метаболизм при этом разгоняется до смертельных скоростей: температура тела растет каждые 5 минут на 1°С, повышается образование углекислого газа. Смертность при таких состояниях достигает 80%. А потом был разработан препарат дантролен, блокирующий выброс кальция в таких масштабах — смертность сократилась до 10%.
