Под термином «наследственные заболевания» подразумевают болезни, которые передаются ребёнку от его родителей. Причиной патологических изменений, передающихся следующим поколениям, является изменение генетического кода человека. В генетическом коде человека сосредоточена вся информация о человеке, которая будет сопровождать его всю жизнь. В его генах скрыты данные о структуре многочисленных белков, из которых и при участии которых происходит строительство всех органов и тканей человека, а также биологически активных молекул, осуществляющих регуляцию такого строительства. Причины, вызывающие генетические аномалии не всегда точно ясны.
MedAboutMe выяснял, что науке и медицине известно о наследственных болезнях.
Виды наследственных болезней
Все наследственные болезни делятся на основные 2 группы:
- Генные, обусловленные мутациями ДНК ядер клеток.
- Хромосомные аномалии.
Под термином «мутация» подразумевают изменение генома человека, заключающееся в нарушении структуры ДНК — замены одних нуклеотидов на другие, передающееся по наследству, которые ведут в свою очередь к изменению аминокислотной последовательности в белках и их свойств.
Мутации могут быть в определенной степени безвредными, поскольку возникшие в ряде случаев изменения не затрагивают важные реакции (например, дальтонизм). Однако во многих случаях они становятся критичными, приводя к серьезным заболеваниям. К таким болезням можно отнести фенилкетонурию, муковисцидоз, гемофилию и многие другие.
Под хромосомными аномалиями понимают изменение количества и структуры хромосом, передающееся ребёнку.
При хромосомных аберрациях происходят структурные перестройки хромосом. Регистрируются такие изменения как: увеличение количества хромосом (трисомии, полисомии), утрата одной из парных хромосом (моносомия), потеря участка хромосомы (делеции), транслокация (перенос части хромосомы на другую хромосому) и инверсии, заключающиеся в повороте участка хромосомы.
Гены и белки
Всего генетический код человека насчитывает около 30 000 генов. Поэтому можно было бы считать, что и количество белков должно составлять такое же количество. В связи с этим ученые признали правило «один ген — один белок/одна полипептидная цепь» или «один ген — один признак». Однако после детального изучения выяснилось, что это не так.
В процессе сложных процессов считывания генетического кода с одного гена может в дальнейшем синтезироваться несколько полипептидных цепей (белков). Не вдаваясь в детали сложного процесса, его можно описать так: в процессе созревания матричной РНК, с которой далее происходит образование белков, из прематричной РНК вырезаются ее компоненты — интроны. Оставшиеся экзоны, в которых и закодирована аминокислотная последовательность белков, и их комбинации образуют различные мРНК. Этот процесс называется альтернативным сплайсингом. В результате с одного гена образуется несколько зрелых мРНК, в которых закодированы различные аминокислотные последовательности фактически одного и того же белка.
По определенной логике этот белок должен обладать одними и теми же функциями. Однако, как оказалось, на платформе одного гена создается несколько белков, различных по структуре и функциям. В результате таких реакций происходит образование родственных белков, участвующих обеспечении той или иной функции в клетке человека. Таким образом, с одного гена может синтезироваться несколько изоформ белка. Поэтому количество реализованного генетического материала может быть очень велико. Все это создает чрезвычайно большое количество разнообразных биологических молекул, из которых состоит организм человека, а также животных.
Альтернативный сплайсинг, таланты и болезни
Большинство генов человека подвергается альтернативному сплайсингу (по некоторым данным, более 90%), что значительно увеличивает разнообразие белкового состава. Часть образовавшихся белковых продуктов обладают функциональными свойствами, а часть нет.
Разнообразие изоформ белков с одного гена теоретически может формировать различные «способности» человека. Например, c гена Slo в результате сплайсинга во внутреннем ухе человека синтезируется несколько сотен белковых продуктов. Этот белок определяет длину волосковых клеток, которые отвечают за восприятие звука и трансформацию звукового сигнала в нервный импульс. Таким образом, данный белок (его изоформы) участвуют в определении частоты звуков, что может определять степень различия в восприятии звуков.
Изучение альтернативного сплайсинга привлекает внимание еще и потому, что в последние годы получены интересные данные об участии этого механизма в процессах канцерогенеза (формирования опухолевого роста). В последнее время стало актуальным изучение механизмов сплайсинга при развитии онкологических заболеваний простаты у мужчин. Например, изучение структуры фермента липооксигеназы-2 в ткани простаты показало, что ген этого фермента подвержен альтернативному сплайсингу. В результате чего образуется несколько изоформ этого фермента, которые свою очередь отрицательно влияют на клеточный цикл клеток простаты и дифференцировку клеток этой железы. Был сделан вывод о возможном влиянии этих белков в развитии опухоли простаты.
Другое серьезное заболевание, такое, как рак молочной железы, также может быть связано с механизмами альтернативного сплайсинга. Было обнаружено, что в клетках грудной железы в результате сплайсинга происходит увеличение синтеза TBX3 и образование его новой формы TBX3+2a. TBX3 представляет собой белок — транскрипционный фактор, контролирующий синтез мРНК, вызывающий дифференцировку клеток и участвующий во многих биохимических процессах. Мутации гена, кодирующие этот белок, приводят к развитию многочисленных синдромов, среди которых: нарушение функции грудной железы при продуцировании молока, различные нарушения в половой сфере, задержка роста, проблемы с весом и развитием зубов, а также многие другие аномалии. Имеются данные, что изоформа TBX3+2a, образующаяся в результате сплайсинга, может участвовать в развитии опухоли молочной железы у женщин.
Было также показано, что и митохондриальные заболевания имеют связь с альтернативным сплайсингом. Выполнены работы, в которых показано, что альтернативный сплайсинг фермента топоизомеразы митохондрий связан с нейродегенеративными заболеваниями и с механизмами старения.
Механизм альтернативного сплайсинга позволяет расширять разнообразие белков без увеличения числа генов и способствует эволюционному развитию живых существ. Однако наличие тысяч различных генов и происходящих мутаций являются источником многочисленных генетических патологий.
Передача наследственной информации
Весь генетический материал человека и животных находится в специальных структурах — хромосомах. Эти структуры имеют сложное строение, роль которых заключается в хранении информации, и ее передачи поколениям при слиянии половых клеток мужчины и женщины (сперматозоида и яйцеклетки). Исследования показывают, что если вытянуть все ДНК (гены), хранящиеся в хромосомах в одной клетке человека, то получиться нить длиной в 2 метра. Так компактно уложен генетический материал в хромосомах, хранящихся в ядре клеток человека.
В нормальных условиях при передаче наследственной информации от здоровых родителей к потомству передается определенный набор хромосом, как от матери, так и от отца. Соответственно, и гены одного и того же белка ребёнок получает от матери и от отца. Если реализация этой информации происходит без изменений, то ребёнок получает полный набор из 46 хромосом, содержащий «здоровые» гены. В этом случае можно ожидать рождения здорового ребёнка с набором генов, которые передадутся и следующим поколениям.
К сожалению, геном человека подвержен многочисленным воздействиям, которые приводят к искажению генетического кода и синтезу аномальных белков (ферментов, регуляторных белков, строительных белков). Несмотря на то, что в клетке человека существует система защиты, нацеленная на репарацию (исправление) структуры ДНК при ее повреждении и, соответственно, генетического материала, периодически происходящие мутации изменяют последовательность кода, приводя, в конечном счете, к синтезу белков с измененными функциями.
Основные факторы, приводящие к изменению генетического материала подразделяются на: физические, химические и биологические:
- К физическим факторам относят ионизирующее излучение.
- К широко распространенным химическим мутагенам относят пестициды и длительное влияние ряда лекарственных средств.
- К биологическим мутагенам причисляют различные группы вирусов.
В настоящее время обнаружено около трех тысяч заболеваний человека, связанных с наследственностью. Многие из них являются серьезными патологиями, которые приводят к потере социализации и инвалидности.
Механизм развития болезней, связанный с генами
В целом, можно сказать, что изменение генетического кода может привести к существенному изменению каких-либо биохимических реакций в клетке человека. Они приводят к выраженным патологиям, которые часто не совместимы с жизнью или приводят к развитию различных болезней. Примером такого заболевания может быть довольно распространенная непереносимость молока (непереносимость лактозы/лактазная недостаточность).
Непереносимость молочных продуктов связана с наличием в молоке сахара — лактозы. Этот сахар распадается в кишечнике человека под действием фермента лактазы, который находится в клетках кишечника — энтероцитах. Его аминокислотная последовательность закодирована в гене LCT, располагающегося на второй хромосоме (2q21.3). В свою очередь ген LCT регулируется интроном гена MCM6. Изменения в гене MCM6 (замещение цитозина С на тимин Т) приводят к изменению работы гена LCT и, соответственно, к уменьшению синтеза мРНК фермента и снижению активности фермента лактазы, расщепляющего сахар лактозу.
Избыточное содержание этого сахара в кишечнике приводит к появлению определенных клинических проявлений — диарея, метеоризм, боли в животе. Люди с таким заболеванием перестают употреблять в пищу молочные продукты и, соответственно, уменьшается потребление кальция. В дальнейшем это сказывается на общем росте ребёнка, а в более зрелом возрасте из-за дефицита кальция способствует риску развития остеопороза. По статистике, данное заболевание регистрируется в Российской Федерации у 15% населения.
В зависимости от наличия генов, получаемых от родителей (аллелей), выраженность клинических проявлений может быть различной — от хорошего усвоения лактозы (генотип Т/Т) и до развития выраженных клинических проявлений (генотип С/С). Генотип С/Т связан с риском развития остеопороза у взрослых.
Наследственные заболевания могут быть детерминированы одним геном, как это показано на примере лактазной недостаточности, а также проявиться вследствие нарушения работы нескольких генов (полигенные дефекты). К таким полигенным заболеваниям относят сахарный диабет, синдром Melas, бронхиальную астму, ишемическую болезнь сердца, шизофрению и многие другие патологии. Полигенные заболевания реализуются при взаимодействии комбинаторики различных аллелей (аллель — различные формы одного и того же гена на гомологичных хромосомах) и условий внешних факторов.
Хромосомы и наследственные болезни
Значительная часть наследственных заболеваний обусловлена нарушением структуры хромосом и их количества. Их выделяют в группу хромосомных болезней. Таких нарушений в хромосомах выявлено около 700. Пик активности выявления многих наследственных заболеваний (точнее их молекулярные механизмы) приходится на 60-70-е годы прошлого столетия. Это связано с открытием структуры ДНК в 1953 году и факта, что ДНК является носителем генетической информации, а также развитием молекулярных технологий при изучении носителей генетической информации. Количественный состав хромосом у человека постоянен и равен 46 хромосомам. В норме они формируют 23 пары хромосом — одна хромосома от отца, а другая от матери. Большее или меньшее количество хромосом, переданных ребёнку, сопровождается разнообразными клиническими синдромами.
Широко известен синдром Дауна (трисомия про 21 хромосоме — дополнительная 3-я хромосома в 21 паре хромосом). Частота его встречаемости, по разным данным, составляет 1 случай на 600-800 новорожденных. Отсутствие Х-хромосомы у женщин формирует синдром Шерешевского-Тернера. Этот синдром обусловлен нарушением расхождения половых хромосом.
Часть хромосомных аномалий летальны до рождения ребёнка и заканчиваются самопроизвольными абортами во время беременности. Другие заканчиваются рождением плода с наличием пожизненных патологических психических и соматических признаков (пороки сердца, отсутствие желез внутренней секреции, аномалии костей и мышц). Точные причины хромосомных аномалий еще выясняются. Для синдрома Дауна выраженным фактором риска является возраст матери. Рождение ребёнка после 35 лет существенно увеличивает риск рождения с трисомией по 21 хромосоме.
Диагностика наследственных заболеваний
Современная диагностика выявления риска рождения ребёнка с различными генетическими аномалиями базируется на изучении кариотипа (количество и структура хромосом), генетическом обследовании образцов крови плода или биологического материала из околоплодной жидкости. Пренатальная диагностика (во время беременности) хромосомных аномалий основана на изучении уровня гормонов и АФП (альфа-фетопротеина) в крови матери, а также данных УЗИ плода на определенных сроках беременности.
Для оценки риска развития хромосомных аномалий были разработаны специальные компьютерные программы Астрайя и PRISCA для 1-го и 2-го триместров беременности. Прогноз риска возникновения различных генетически детерминированных заболеваний у ребёнка можно определить при изучении генетического статуса родителей.
В заключении можно сказать, что передача генетической информации — очень сложный процесс, осуществляемый при помощи ДНК и тонких механизмов, способствующих этому процессу. Мутации, хромосомные аномалии приводят к изменению генетического кода и появлению заболеваний, часть которых несовместима с жизнью, тогда как другая часть заканчивается рождением человека с аномалиями развития.
