Антифосфолипидный синдром в акушерской практике
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Антифосфолипидный синдром (АФС) – приобретенная тромбофилия иммунного генеза, которая провоцируется выработкой антител к фосфолипидам. Основными клиническими появлениями патологических изменений являются рецидивирующие тромбозы, как венозные, так и артериальные, а также патология беременности.
Акушерская патология при наличии АФС включает: привычное невынашивание (повторяющаяся гибелью плодов на ранних сроках беременности), преждевременные роды, задержка их внутриутробного роста в связи с плацентарной недостаточностью, рано возникающий тяжелый гестоз, артериальные и венозные тромбозы, тромбоз сосудов плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбоцитопения.
Следует сказать, невынашивание беременности, является важной проблем в акушерстве и гинекологии, поскольку от этого напрямую зависит уровень рождаемости, уровень перинатальной заболеваемости и младенческая смертность.
Образовавшиеся антитела к фосфолипидам (кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидиловая кислота и др.), которые находятся в комплексе с белками, приводят к подавлению антикоагулянтных свойств клеток эндотелия, выстилающих сосуды, и активируют реакции, усиливающие тромбообразование.
Антифосфолипидные антитела представляют разнородную группу антител, связывающихся с собственными фосфолипидами. При последующих исследованиях выяснилось, что для взаимодействия таких антител необходимы кофакторы – белки (фосфолипидсвязывающие белки), с которыми фосфолипиды вступают во взаимодействие, т.е. антитела образуются на более сложный комплекс. Традиционно такие аутоантитела называют – антитела к фосфолипидам. После взаимодействия антител с такими комплексами происходит нарушение свертывания крови с сторону повышенного тромбообразования. Акушерскую патологию при антифосфолипидном синдроме, как полагают ряд исследователей, следует рассматривать как тромботическое осложнение.
Распространенность АФС в популяции точно не установлена. Частота встречаемости вторичного АФС (развивающегося на фоне имеющейся болезни) у женщин в 7-9 раз выше, чем у мужчин, что, вероятно связано с большей предрасположенностью женщин к системным заболеваниям соединительной ткани. Соотношение составляет 5:1, обычно развивается в среднем возрасте - около 35 лет. Нередко АФС встречается у детей и новорожденных.
К проблемам деторождения, которые связывают с наличием антител к фосфолипидам, относят - привычное невынашивание, гестоз (осложнение нормально протекающей беременности), плацентарную недостаточность и внутриутробную задержку развития плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты и неудачные попытки ЭКО. Во время беременности антифосфолипидные аутоантитела обнаруживаются у 2-4% женщин. Тромбоообразование при наличии антител к фосфолипидам происходит в сосудах различного диаметра, венах и артериях, зачастую приводя к серьезным осложнениями.
22 % женщин с антифосфолипидным синдромом имеют в анамнезе тромбоз, около 7% – тромбоз сосудов головного мозга. Около четверти (24%) всех тромботических осложнений приходятся на период беременности и послеродовый период.
Наличие антител к фосфолипидам может приводить к формированию различных клинических симптомов. При «классическом» АФС возникают рецидивирующие сосудистые тромбозы – венозные или артериальные, в ряде случаев тромбозы регистрируются одновременно в венах и артериях. Другим вариантом, ограниченным патологией беременности, является акушерский антифосфолипидный синдром. Возможно бессимптомное носительство антифосфолипидных антител или развитие нетромботических клинических проявлений данного синдрома, поскольку такие антитела в небольшом числе случаев обнаруживаются и у вполне здоровых лиц. Частота обнаружения различных антител к фосфолипидам (кардиолипину и волчаночному антикоагулянту) в крови здоровых людей в среднем варьирует в интервале 1–5%, в высокой концентрации обнаруживается менее чем у 0,2% с тенденцией увеличения у лиц пожилого возраста имеющих хроническую патологию.
По данным ряда авторов, невынашивание беременности встречается в 10-25 % случаев, а одной из причин являются нарушения иммунных механизмов, обеспечивающих нормальное оплодотворение яйцеклетки, имплантацию, инвазию трофобласта и дальнейшее развитие беременности.
По ряду данных, среди пациенток с привычным невынашиванием антифосфолипидный синдром регистрируется встречается в 27–42% наблюдений при наличии аутоантител (по данным других исследователей – 30-35 %). Без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 85–95% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам.
По другим данным среди женщин с осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом частота выявления антител к фосфолипидам составляет 20–24%. Как было показано, это относится только к антителам к бета 2 гликопротеину 1, так как остальные типы аутоантител, обнаруживаются в крови гораздо реже. Например, антитела к аннексину выявлялись в 11% случаев, волчаночный антикоагулянт – в 6%,антитела к кардиолипину и фосфатидилсерину в интервале 2,4-2,7%.
Симптомы
Наиболее распространенным проявлением патологии беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом являются рецидивирующие выкидыши, которые определяются как три или более самопроизвольных аборта, обычно происходящие до 10-й недели беременности.
Беременные женщины могут предъявлять распространенные жалобы - общее недомогание, «беспричинные» боли. Осложнить течение беременности у женщин с АФС может возникновение тромбоза, эклампсии или преэклампсии. У значительного числа женщин с привычным невынашиванем беременности и повышенным содержанием аутантител к фосфолипидам были выявлены следующие заболевания - нарушение менструального цикла (у 70%), хронический сальпингит (около 66%), заболевания щитовидной железы (у 50%), заболевания сердечно-сосудистой системы (37%), патология ЛОР-органов (около 30%), нередко выявлялись - хронический эндометрит, наружный генитальный эндометриоз, миома матки, заболевания кожи.
Другие проявления акушерской патологии, связанные с антифосфолипидным синдромом реализуются в виде: задержки внутриутробного развития плода – снижение веса плода ниже установленных норм; преждевременные роды до 34-й недели беременности вследствие плацентарной недостаточности; необъяснимая смерть плода после 10-й недели беременности. Гибель плода рассматривается как внутриутробная гибель в период после 10 недель гестации (беременности), рождение мертвого плода – после 20 недель гестации.
Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще во II и III триместрах. Описаны тромботические осложнения у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности передачи аутоантител ребенку через плаценту.
К другим частым клиническими проявлениями антифосфолипидного синдрома относят: тромбоз глубоких вен; тромбоцитопения; кожная патология (сетчатое ливедо); инсульт (около 13%). К более редким появлениям относят – тромбофлебит подкожных вен, тромбоз артерий нижних конечностей, тромбоз вен верхних конечностей, тромбоэмболия легочных сосудов, неврологические поражения (эписиндром); эндокардит; серозиты (плеврит, перикардит); асептический некроз головки бедренной кости; нарушения функции почек (протеинурия, цилиндрурия); потеря зрения; гемолитическая анемия; аутоиммунная тромбоцитопения (петехиальная сыпь); язвы ног; гангрена пальцев рук и ног.
В акушерской практике в редких случаях встречается катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС/синдром Ашерсона) - наиболее тяжелая форма антифосфолипидного синдрома. Он проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием синдрома полиорганной недостаточности на фоне высокого титра антифосфолипидных антител.
Формы
Антифосфолипидный синдром разделяют на 2 группы – первичный и вторичный. Первичный регистрируется как самостоятельное заболевание, возникающее без связи с другими болезнями. Вторичный – развивается на фоне других заболеваний, приема некоторых лекарств. По ряду данных первичный и вторичный АФС обнаруживают почти с одинаковой частотой - около 53% и 47% соответственно.
Выделяют несколько подтипов антифосфолипидного синдрома: АФС на фоне любого заболевания, чаще на фоне аутоиммунных; катастрофический/КАФС; серонегативный АФС; вероятный АФС или преАФС; микроангиопатический АФС; рецидивирующий КАФС. перекрестный синдром.
Причины
В настоящее время принято считать, что основной причиной развития антифосфолипидного синдрома является образование клетками иммунной системы человека антител к фосфолипидам. Но, антифосфолипидные антитела взаимодействуют с фосфолипидами организма не напрямую, а при участии специфических белков, с которыми они образуют сложные комплексы. К таким белкам относят естественные белки человека, которые участвуют в свертывании крови - бета2-гликопротеин I, протромбин, естественные антикоагулянтные факторы - протеин С, протеин S, тканевой активатор плазминогена (t-PA), аннексин V.
Антитела, образовавшиеся на такие комплексы, часть из которых локализованы непосредственно на клетках сосудов/эндотелия (например, аннекcин V), изменяют систему свертывания крови, так, что начинают преобладать процессы коагуляции – тромбообразования.
Предполагается, что основу акушерской патологии при АФС составляет тромбоз сосудов плаценты и трофобласта (клетки начальной стадии формирования зародыша). Возникающая дисфункция эндотелия из-за действия аутоантител в период беременности приводит к внутрисосудистому тромбозу в фетоплацентарном комплексе, нарушению микроциркуляции и нарушению формирования плаценты. Это ведет к инфаркту плаценты с последующей плацентарной недостаточностью. Эти факторы становятся причиной невынашивани беременности, тяжелого гестоза (поздний токсикоз) и гибели плода.
Причины/факторы, способствующие началу выработки аутоантител, точно не выяснены. Транзиторное (проходящее) увеличение содержания антител к фосфолипидам обнаруживается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций. Но, несмотря на гиперпродукцию таких антител у инфекционных больных тромботические осложнения регистрируются редко.
Провоцировать выработку антифосфолипидных антител помимо инфекций, могут медикаментозные воздействия, аутоиммунные и опухолевые заболевания, возможно это связано с действием аллергенов, радиационного излучения, химических веществ. Не исключают генетически детерминированное возникновение АФС. У больных чаще, чем в общей популяции, обнаруживают наличие антигенов системы HLA DR4, DR7, DRw53, что может свидетельствовать о генетической предрасположенности к данному заболеванию. В пользу наследственного фактора говорят сообщения о повышение содержания антифосфолипидных аутоантител у членов одой семьи.
Методы диагностики
Диагностика антифосфолипидного синдрома обычно проводится врачом ревматологом, акушером-гинекологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Диагноз устанавливается при наличии клинических проявления синдрома и лабораторных маркеров.
К клиническим критериям АФС относят: 1. Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов; 2. Акушерская патология.
К диагностическим клиническими критериями АФС при патологии беременности относят:
- Один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации;
- Один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недели гестации из-за выраженной преэклампсии/эклампсии/ выраженной плацентарной недостаточности;
- Три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10-й недели гестации. Следует учесть, что выкидыши на ранних сроках беременности могут иметь другие причины, из которых самыми частыми являются хромосомные аномалии.
К серологическим маркерам АФС отнесены - антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, антитела к β2-гликопротеину 1 (анти-β2-ГП1). Антитела должны быть определены в сыворотке или плазме крови в 2-х или более случаях в течение 12 недель. В настоящее время в диагностике АФС дополнительно широко применяется выявление и других аутоантител, появляющихся в крови при данном синдроме - антитела к аннексину V, антитела к фосфатидилсерину (комплексу протромбин/фосфатидилсерин).
В клиническом анализе крови определяется тромбоцитопения, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
Наличие тромбозов подтверждается методами визуализации – ультразвуковая диагностика кровеносных сосудов. УЗИ-допплерометрия проводится для своевременной диагностики и лечения проявлений плацентарной недостаточности и оценки эффективности проводимой терапии.
Динамику роста и развития плода оценивают по данным УЗ-фетометриии.
Кардиотокография позволяет оценить состояние плода по его сердцебиению и сокращений матки.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (включая тромбоциты).
- Антитела к кардиолипину.
- Антитела к волчаночному антикоагулянту (ВА).
- Антитела к антитела к бета-2-гликопротеину 1 (анти-β2-ГП1).
- Антитела к аннексину V.
- АЧТВ.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗ-фетометрии (оценка роста и развития плода).
- УЗИ-допплерометрия.
- Кардиотокография.
Лечение
Основной акцент при терапии женщин с антифосфолипидным синдромом делается на прегравидарную подготовку, когда, по возможности, устраняются все гинекологические, эндокринные, иммунные причины, которые могут привести к прерыванию беременности.
Для лечения АФС при беременности назначают использование антиагрегантов, антикоагулянтов. внутривенное введение иммуноглобулина в качестве дополнения к обычно проводимой терапии. При адекватной терапии почти 80% женщин , у которых ранее все беременности прерывались, смогли родить жизнеспособных детей.
Хороший терапевтический эффект может быть достигнут при назначении малых доз аспирина и гепарина. Ряд исследователей рекомендуют проводить лечение малыми дозами аспирина и стероидов.
В комплексе подготовительных мер к беременности проводятся курсы эфферентной терапии, в частности плазмаферез, который позволяет снизить количество циркулирующих аутоантител. Системная энзимотерапия при АФС проводится как при подготовке к планируемой беременности, так и во время периода гестации. Если плазмаферез и системная энзимотерапия не приводят к элиминации АФА, целесообразно применение кортикостероидов в низких дозах в I триместре беременности с учетом тяжести аутоиммунных нарушений.
Из иммуномодулирующей терапии при АФС эффективным считается использование иммуноглобулинов для внутривенного введения.
В послеродовом периоде возрастает риск тромбоэмболических осложнений, поэтому в течение 6 недель послеродового периода необходимо проведение антикоагулянтной терапии.
Осложнения
Основное осложнение фосфолипидного синдрома при беременности – невынашивание плода. Без лечения гибель эмбриона регистрируется у 85-95% женщин.
Летальность беременных женщин при отсутствии лечения в случае катастрофической формы АФС может достигать 60 %.
Профилактика
При диагностированном АФС и планировании беременности женщины должны проходить тщательную прегравидарную подготовку (подготовка организма к зачатию).