БОЛЕЗНЬ ВОЛЬМАНА (дефицит лизосомной кислой липазы)
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Дефицит лизосомной кислой липазы - прогрессирующее наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект (мутации) гена LIPA, кодирующего фермент лизосомную кислую липазу, приводящий к накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах клеток различных органов.
Клинически дефицит этого фермента проявляется двумя различными фенотипами, что коррелирует с количеством активного фермента. При ранней манифестации (инфантильная/младенческая форма) эта патология известна как болезнь Вольмана, варианту позднего проявления болезни дано название - болезни накопления эфиров холестерина. С учетом того, что оба заболевания вызваны дефицитом кислой липазы лизосом, им дано общее название – «дефицит лизосомной кислой липазы».
Данные заболевания отнесены в группу лизосомных болезней накопления, в которой уже исследовано несколько десятков болезней, возникающих в результате дефектов ферментов, располагающихся в специализированных структурах клетки – лизосомах. Лизосомальные ферменты участвуют в превращении многих биологических молекул – жиров, углеводов, белков, а недостаток этих ферментов приводит к накоплению промежуточных продуктов в клетках, что при прогрессировании болезни приводит к нарушению работы практически всех органов.
Наиболее изученными лизосомными болезнями накопления у детей являются болезни накопления липидов, из которых наиболее известны и сходны по клинической картине, а также по морфологическим изменениям болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика и дефицит лизосомной кислой липазы.
Впервые клинические симптомы выраженного дефицита кислой липазы лизосом были описаны в 1956 г. израильским терапевт М. Вольманом (M. Wolman). Он описал случаи о смерти братьев в возрасте 3-х месяцев от родственного брака в еврейско-персидской семье. В конце 1-й недели жизни у этих детей отмечались выраженные гастроинтестинальные проявления в виде рвоты, частого жидкого стула, нарастающей гипотрофией в сочетании с гепатомегалией, развитием анемии и тромбоцитопении к концу 1-го месяца жизни. Изменения на скрытии отмечались во всех органах - выявлена жировая инфильтрация печени, надпочечников, селезенки, тонкой кишки, лимфатических узлов, легких, тимуса и костного мозга. Изменения также обнаруживались в коже, сетчатке, центральной нервной системе. В надпочечниках были выявлены кальцинаты. С 1965 года для описания подобных случаев, в честь первого исследователя, стали применять термин - «болезнь Вольмана». Вначале 90-х годов прошлого столетия была выявлена точная причина заболевания – мутации в гене LIPA.
В виду того, что заболевание относится к редким патологиям и вероятно не всегда диагностируется, то статистические данные существенно разняться. К тому же распространенность дефицита лизосомной кислой липазы варьирует в зависимости от этнической принадлежности и географического положения.
Считается, что частота дефицита этого фермента в среднем находится в интервале 1:40.000-1:300.000 живых новорожденных, а ранняя манифестация дефицита кислой липазы встречается с частотой 1:140 000–1:350 000. По другим данным частота встречаемости болезни Вольмана
в 2-2,5 раза ниже и составляет 1 на 100.000-500.000 живых
новорожденных. Данные по территории РФ не приводятся, но полагают, что ожидаемая частота может составлять 1:100.000. По ряду исследований, проводимых в г. Москва показатель составил примерно 1:70.000 новорожденных. Показано, что в иранско-персидской популяции частота встречаемости дефицит этого фермента существенно выше и составляет 1:4.200 новорожденных.
Дефицит лизосомной кислой липазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу – для проявления болезни у ребенка необходимо, чтобы он унаследовал дефектный ген от обоих родителей, которые являются носителями измененного гена. Риск рождения ребенка с клиническими проявлениями болезни у родителей носителей болезни составляет 25%, в 50% рождаются дети носители дефектного гена, в 25% дети здоровы.
Симптомы
При наиболее тяжелой, младенческой форме недостаточности кислой липазы лизосом/болезни Вольмана, активность фермента составляет менее 1% от нормы. Это приводит к массивному накоплению холестерина и триглицеридов в лизосомах, преимущественно в печени, селезенке, надпочечниках, клетках кишечника, костном мозге, лимфатических узлах, в макрофагах ретикуло-эндотелиальной системы, обуславливая полисистемные проявления болезни. Дефицит лизосомной кислой липазы относят к заболеваниям с мультиорганными поражениями: до 87% детей в период манифестации болезни имеют нарушения со стороны сердца и сосудов, более чем в 80% случаев определяются изменения в печени, более чем у трети поражена селезенка, у 22% детей выявлены нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Первые клинические проявления болезни Вольмана определяются уже в первые дни жизни, а также в возрасте от нескольких недель и в течение первых 3-6 месяцев жизни. Почти у 40% детей первые клинические симптомы обнаруживаются в неонатальном периоде (первые 28 дней жизни). Заболевание приводит к развитию печеночной недостаточности, определяется гепатомегалия (увеличение печени) или гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки), быстро развивается печеночная недостаточность с исходом в цирроз печени с летальным исходом в возрасте до 1 года.
Болезнь Вольмана у ребенка отличается фульминантным течением, что связано с практически полным отсутствие активности лизосомной кислой липазы (менее 1%). Результатом является массивное накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке, надпочечниках, костном мозге, лимфатических узлах и макрофагах во всех органах и тканях, в ворсинках кишечника. В возрасте 2–4 месяцев жизни у детей отчетливо превалируют симптомы поражения желудочно-кишечного тракта - отмечаются рвота, диарея, стеаторея и выраженная гепатомегалия и/или гепатоспленомегалии. При осмотре выявляется увеличение объема живота из-за вздутия кишечника. Трудности вскармливания и мальабсорбция (нарушене всасывания веществ) ведут к мальнутриции (недостаточность питания), задержке роста, потере веса, гипотрофии, кахексии. Характерна также интермиттирующая лихорадка, вялость, астения и гиперрефлексия.
Заболевание характеризуется быстропрогрессирующеим течением.
Возникающий синдром мальабсорбции, связанный с недостатком жирных кислот, повреждение слизистой оболочки кишечника, разной степенью выраженности диарея, избыточный бактериальный рост в сочетании с тяжелым поражением печени, а также надпочечниковая недостаточность приводят при отсутствии лечения к раннему летальному исходу в возрасте до года.
Одной из особенностей болезки Вольмана является то, что почти у половины больных регистрируется кальцификация надпочечников.
При развитии печеночной энцефалопатии развивается неврологическая симптоматика. С течением времени у детей развивается анемия и тромбоцитопения.
В литературе описаны случаи проявлениями болезни уже во внутриутробном периоде в виде некроза надпочечников, полигидрамниона (многоводие), стеатоза печени, накопления эфиров холестерина, что служит причиной внутриутробной гибели плода.
Формы
Выделяют две основные формы дефицита кислой липаза лизосом:
- Младенческая/ инфантильная (болезнь Вольмана), проявляющаяся в первые 6 месяцев жизни;
- Болезнь накопления эфиров холестерина - с манифестацией клинических симптомов в возрасте старше 6 месяцев, чаще в 2-5 лет.
При болезни Вольмана, как наиболее тяжелой форме, активность фермента составляет менее 1% от нормы. Это приводит к быстрому избыточному накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах многих органах и тканях, в первую очередь в печени, селезенке, надпочечниках, ворсинах кишечника, костном мозге, лимфатических узлах, в макрофагах ретикуло-эндотелиальной системы, что обуславливает полисистемные проявления болезни.
Причины
Болезнь Вольмана возникает из-за недостатка лизосомной кислой липазы, что связано с мутацией гена LIPA расположенного на 10 хромосоме, в котором закодирована аминокислотная последовательность этого фермента. Этот вид липазы участвует в метаболизме холестерина и триглицеридов, а его дефицит сопровождается накоплением эфиров холестерина и триглицеридов различных тканях.
В норме попавшие в лизосому эфиры холестерина и триглицериды под воздействием липазы лизосом расщепляются до свободного холестерина и жирных кислот. При недостаточности этого фермента, снижении активности или при его полном отсутствии или эфиры холестерина и триглицериды не распадаются и накапливаются в лизосомах. Параллельно снижается уровень холестерина высокой плотности («хорошего холестерина»). Значительно повышается образование и содержание холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), повышается содержание холестерина низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, развивается тип IIb гиперлипопротеинемии. Увеличение содержания холестерина в составе липопротеинов низкой плотности способствует быстрому развитию атеросклероза и сосудистых катастроф (ишемия, инсульт).
Методы диагностики
Диагностика болезни Вольмана проводится педиатром, генетиком, врачами других специальностей и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Подозрение на наличие болезни Вольмана возникает уже с первых дней жизни ребенка – наличие гастроинтестинальных симптомов (рвота, диарея, вздутие живота, стеаторея/жир в кале), задержка роста, гипотрофия, увеличение печени и селезенки.
Основу диагностики болезни составляет определение активности кислой липазы лизосом в культуре фибробластов, лейкоцитах периферической крови, путем измерение активности фермента в сухих пятнах высушенной крови на специальных диагностических фильтрах (исследование в сухих пятнах крови с применением ингибитора липапы/lalistat 2).
При обнаружении снижения активности фермента наследственная природа заболевания окончательного подтверждается выявлением мутаций в гене LIPA.
При гистологическом исследовании тканей определяется внутрилизосомальное накопление липидов и накопление цероида в макрофагах (липопигмент, образующийся в макрофагах).
Накопление эфиров холестерина и триглицеридов в органах и тканях
сопровождается нарушением профиля липидов. В крови определяется повышение содержания общего холестерина за счет липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липропротеиды высокой плотности (ЛПВП) в норме или снижены. У ряда больных определяется гипертриглицеридемия (повышение содержания триглицеридов), у многих пациентов увеличено содержание аполипопротеина B (белок, входящий в состав ЛПНП). В биохимическом анализе крови определяется повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), значительное увеличение билирубина, определяется синдром холестаза, часто выявляется увеличение активности ЛДГ, повышено содержания ферритина. К клиническом анализе крови – снижение содержания гемоглобина и количества тромбоцитов.
Структурные изменения со стороны печени (признаки фиброза и цирроза), селезенки, центральной нервной системы, надпочечников, сердца и сосудов выявляются при помощи инструментальных методов обследования – УЗИ брюшной полости, УЗИ надпочечников. Для оценки состояния вен пищевода и желудка назначают проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), проводят дуплексное сканирование сосудов печени и селезенки. Состояние печени оценивают при помощи эластометрии печени. При помощи магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости можно более отчетливо визуализировать возникшие изменения.
Дифференциальную диагностику болезни Вольмана обычно проводят с другими врожденными заболеваниями и болезнями накопления (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше), болезнью Вильсона-Коновалова, врожденным диссеминированным туберкулезом, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом и др.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (включая тромбоциты).
- Биохимическое исследование крови (включая – активность АСТ, АЛТ, ЛДГ и ЩФ, содержание билирубина).
- Оценка липидного профиля (общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, триглицериды, аполипопротеин B).
- Определение активности кислой липазы лизосом в пятнах высушенной крови.
- Биохимический анализ тканей для определения накопления липидов, углеводов.
- Гистологическое исследование биопсийного материала (кожа, печень, почки, культура фибробластов и др.).
- Исследование активности ферментов лизосом.
- Выявление мутаций в гене LIPA.
Основные используемые инструментальные исследования
- Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, включая печень, селезенку, надпочечники.
- Магнитно-резонансная томография (МРТ).
- Дуплексное сканирование сосудов печени и селезенки.
- Электрокардиография (ЭКГ).
- Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС).
- Эластография печени.
Лечение
Основу лечения болезни Вольмана составляет проведение
ферментной заместительной терапии препаратом Себелипаза альфа, являющейся рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазой. Лекарство назначают пациентам с установленным диагнозом с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, регресса или стабилизации фиброза печени, устранения дислипидемии, уменьшения накопления эфиров холестерина в органах и тканях. Назначение глюкокортикоидов и минералокортикоидов показано только при надпочечниковой недостаточности.
Диетотерапия назначается в виде - низкожировой диеты с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов. Для восполнения дефицита витаминов, возникающего из-за синдрома мальабсорбции, рекомендуется назначение витаминов.
На стадии декомпенсированного цирроза печени, при невозможности или неэффективности проведения патогенетической терапии решают вопрос о проведении трансплантации печени.
Осложнения
Заболевание носит прогрессирующее течение. Со временем может развиваться печеночная недостаточность, на протяжении 3-х лет после манифестации симптомов у половины пациентов регистрируется фиброз и цирроз, что влечет необходимость в проведении трансплантации печени.
Возможно атеросклеротическое поражение кровеносных сосудов с развитием инфаркта и инсультов. Высок риск развития анемии, снижения числа тромбоцитов и кровотечений.
Профилактика
Профилактики от болезни Вольмана не существует.
При планировании беременности назначают медико-генетическое консультирование. Проведение пренатальной диагностики осуществляют методами генетических исследований ДНК для выявления мутаций в гене LIPA. Материалом служит биоптат ворсин хориона на 9 - 11-й неделе беременности и/или клетки амниотической жидкости, плодная кровь на 20–22-й неделе беременности.