Фатальная семейная бессонница
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Фатальная семейная бессонница (фатальная семейная инсомния) - относится к группе генетически обусловленных прионных болезней. Это редкое нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Заболевание характеризуется тем, что человек не способен заснуть и умирает от осложнений такого состояния. Во всем мире всего зарегистрировано около 40 случаев доказанных случаев болезни.
Термин «семейная фатальная бессонница» был введен в 1986 г. Luagresi E и соавт. В этот период была изучена история итальянской семьи с прогрессирующей бессонницей, вегетативными нарушениями, двигательными расстройствами и дегенеративными изменениями в области таламуса, играющего роль в регуляции сна и бодрствования.
Прионные заболевания – патология, развивающаяся из-за влияния белков прионов/ PrP (proteinaceous infections partice/инфекционные заразные частицы). Такое название было дано открывателем белка приона – Стенли Прузинером. На основании аминокислотной последовательности PrP в 1985 г. был выделен и исследован ген, кодирующий прионовый белок, получивший название PRPN. Наибольшая экспрессия гена PRPN зарегистрирована в нейронах. Прионы образуются и в норме, это необходимые белки, но претерпевая изменения, они становятся агрессивными. Хотя их необходимость, во всяком случае, у некоторых животных дискутируется.
Установлено, что PrP существует в двух формах: PrPС форма (нормальная), которая образуется в норме и изоформа PrP-Sc (от англ. scrapie - болезнь овец). Эта форма возникает в результате мутаций в гене, кодирующим нормальный прион. Иногда ее называют инфекционной. «Инфекционность» - в данном случае подразумевает механизм действия аномального приона, потому что, не являясь бактерией или вирусом, он способен модифицировать нормальные прионы и может проникать в организм человека с пищей.
Извне прионы поступают с пищей и попадают в ЦНС - от больных коров или при каннибализме и развитии болезни Куру (губкообразная энцефалопатия), выявленной у аборигенов Новой Гвинеи, практиковавших еще в 20-м веке ритуальный каннибализм. Полагают, что прионы «размножаются» путем удвоения патогенных форм после их контакта с нормальными молекулами прионов.
В настоящее время установлено 18 различных мутаций человеческого гена PrP, которые связаны с различными прионовыми болезнями. К наиболее изученным у людей относятся – болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Куру, синдром Герстманна- Штройслера-Шейнкера и фатальная семейная бессонница. Помимо этих прионных заболеваний человека выделяют шесть болезней животных: скрепи овец и коз, трансмиссивную энцефалопатию норок, хроническую изнуряющую болезнь некоторых видов оленей и лосей, губкообразную энцефалопатию крупного рогатого скота (коровье бешенство), губкообразную энцефалопатию кошек и губкообразную энцефалопатию экзотических копытных.
Аутосомно-доминантный тип наследования означает - тип наследования, при котором одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме (неполовая хромосома), достаточно для проявления болезни или признака. Это значит, что при некоторых болезнях человек унаследовал от одного из родителей только одну мутантную копию гена, а другую нормальную. Но мутантная доминирует, и болезнь будет проявляться. Такой тип наследования выявлен при многих заболеваниях - поликистоз почек, хорея Гентингтона и др.
Симптомы
Возраст дебюта фатальной семейной бессонницы очень вариабелен. Он может занимать от 20 до 70 лет (чаще за 50 лет), а средняя продолжительность заболевания составляет 13–15 мес.
Общими клиническими признаками для прионовых энцефалопатий начинается с проявления нарушений в чувствительной и двигательной сферах и психики. Регистрируется амнезия различной степени, потеря и извращение чувствительности, выпадение функций органов чувств, атаксия, обездвижение, атрофия мышц, в т. ч. дыхательных, параличи, утрата профессиональных навыков, депрессия, сонливость, агрессивность, снижение интеллекта вплоть до полного слабоумия.
Течение фатальной семейной бессонницы зависит полиморфизма в кодоне 129 гена PRNP. При наличии аминокислоты метионина течение болезни более быстрое, а при наличии валина отмечается более медленное прогрессирование.
Характерными проявлениями фатальной семейной бессонницы являются нарушение нормального цикла сна и бодрствования. Клинически наследственная бессонница характеризуется как бессонница с возбуждением, что сочетается с гиперактивностью симпатической нервной системы. Это проявляется тахикардией, повышенной потливостью (гипергидроз), повышением температуры тела, повышенной двигательной активностью, эпизодами онейроидного помрачения сознания (сновидное, грезоподобное).
Клиническая картина может сопровождаться и другими когнитивными и психопатологическими расстройствами, пирамидными нарушениями, дисфагией, миоклониями и мозжечковыми симптомами. В любом варианте заболевание неуклонно прогрессирует и заканчивается летально.
У некоторых семей симптомы, напоминают психическое расстройство, со схожими симптомами - обильное потоотделение, сужение в точку зрачков, стеклянный взгляд, дрожь в теле, импотенция, запоры, затем потеря сна – практически постоянное бодрствование в течение нескольких месяцев. Итогом такого состояние является смертельный исход.
Некоторые пациенты в начале заболевания обращают внимание на ухудшение ночного сна, головокружение при физической нагрузке, затем присоединение выраженной потливости, сердцебиение, изменение походки, затруднение в движениях.
Однако не всегда симптомы так отчетливо выражены. Некоторые носители мутации имеют умеренно выраженную бессонницу и нормальный рисунок сна по данным ЭЭГ, несмотря на то, что в области таламуса уже происходят изменения.
В зависимости от популяции прослеживаются некоторые особенности течений фатальной семейной бессонницы. Например, пациентов, проживающих в некоторых северных регионах Испании, характерными клиническими проявлениями являются психопатологические симптомы и нарушение ходьбы. На территории Германии характерным признаком было развитие галлюцинаций.
При фатальной семейной бессоннице у части пациентов регистрируются эндокринные нарушения и ряд других изменений – нарушаются циркадные ритмы, прекращается выработка слезной жидкости, снижается болевая чувствительность, повышается содержания кортизола, изменяется содержание гормонов щитовидной железы и гонадотропных гормонов.
Клинически выделяют четыре стадии течения заболевания. Первая стадия - прогрессивная бессонница, длится около 4-х месяцев. Пациенты жалуются на выраженную бессонницу, постепенно развиваются панический страх и различные фобии. На второй стадии, занимающей приблизительно 5 месяцев, возникает тревожное возбуждение, потливость, появляются галлюцинации. На третьей стадии на протяжении 3-х месяцев определяется полная бессонница. Определяется выраженная несдержанность в поступках, потеря массы тела. Четвертая стадия длится около полугода. Она протекает с полным отсутствием сна, развитием деменции и обычно заканчивается смертельным исходом.
Формы
Синдром фатальной семейной бессонницы - наследственная форма.
Ряд авторов выделяют спорадическую форму фатальной семейной бессонницы, когда у ближайших родственников заболевшего, не обнаруживают генетических отклонений в прионных белках.
Причины
Причиной фатальной семейной бессонницы служит возникновение точечной мутации в гене PRNP – замена аспарагиновой кислоты на аспарагин в 178 кодоне.
Ключевым событием всех прионовых заболеваний является переход нормальной формы белка PrPс в патогенную PrPSc. Данная форма белка откладывается в отделах головного мозга, приводя к потере нейронов и нарушению нейропроводимости, что в свою очередь сопровождается нарушением ритмов сна, чередованию сна и бодрствования.
Ген, кодирующий прионовый белок– PRPN, имеется у многих млекопитающих, птиц и у низших эукариот. У человека он расположен в коротком плече хромосомы 20.
В этом гене закодирована последовательность прионного белка –PrPC, который синтезируется в норме в клетках нервной системы, а также и других клетках, и участвует в образовании миелиновой оболочки нервных волокон.
Показано, что клеточный прионный белок РrPC участвует в передаче нервных импульсов между окончаниями нервных волокон, способствует сохранению устойчивости нейронов и клеток глии к окислительному стрессу, вовлекается в процессы регуляции содержания внутриклеточного кальция в нейронах, поддерживает циркадные - околосуточные, ритмы активности и покоя в клетках, тканях, органах и в организме в целом.
В тоже время в результате мутаций в гене PRNP может образовываться аномальная форма белка PrPC – форма PrPSc.
Эта форма устойчива к действию ферментов, которые его разрушают и, накапливаясь в виде бляшек, в таламической области головного мозга приводит к дегенеративным процессам в нейронах.
Аномальные прионы могут образовываться не только в результате мутаций, но и поступать извне (с пищей), оказывая аналогичное действие. Считается, что форма PrPSc взаимодействуя с нормальной формой PrPC превращает его в аномальную (PrPSc или синоним - PrPd).
Считается, что прионовые заболевания являются одновременно своего рода инфекционными и наследственными болезнями. Примером «инфекционного» начала является болезнь Крейтцфельда-Якоба (заболевание, приводящее к атрофии мозга с формирование губчатой энцефалопитии /коровьего бешенства), связанная с употреблением аномальных прионов, содержащихся в костной муке и кормах, приготовленных из больных животных. Было обнаружено, что заболевшие потомки в семьях, в которых выявлялись случаи Крейтцфельда-Якоба являлись носителями мутации D178N с кодоном 129V/валин в гене PRNP. Эта мутация впервые была обнаружена у пациентов с болезнью Крейтцфельда-Якоба. Далее оказалось, что данная патология и фатальная семейная бессонница имеет генетически сходные причины.
В 1992 году у членов семьи страдающих фатальной бессонницей также была выявлена мутация D178N (кодон 129М/метионин) в гене PRNP , что стало подтверждением того, что данное заболевание относится к генетически обусловленным прионным заболеваниям человека. В последующем было описано большое количество мутаций в гене PRNP.
Таким образом, одна и та же мутация D178N может проявляться двумя различными фенотипами - наследственной формой Крейтцфельда-Якоба и фатальной семейной бессонницей. Как проявится эта мутация в конечном клинически зависит от того какая аминокислота закодирована в 129 кодоне (в кодоне 129 в цис-положении по отношению к основной мутации). Если метионин, то развивается фенотип наследственной фатальной бессонницы, а при наличии валина - наследственный тип болезни Крейтцфельда-Якоба.
При гистологическом исследовании головного мозга у больных семейной (наследственной) фатальной бессонницей определяется гибель нейронов и увеличение числа астроцитов в области таламуса (область промежуточного мозга) и ядер нижних олив. Поражение регистрируются также в среднем мозге и гипоталамусе. В этих отделах областях находят отложение патологического белка PrPSc. При длительности заболевания более 2 лет развиваются умеренная атрофия мозжечка и губчатые изменения коры больших полушарий.
Методы диагностики
Диагностика фатальной семейной бессонницы осуществляется врачом-неврологом, терапевтом на основании данных клинического осмотра, сбора жалоб и анамнеза. Наследственный характер болезни подтверждается молекулярно-биологическими исследованиями (ПЦР).
Для диагностики возможной фатальной семейной бессонницы разработаны критерии (от 2018 г), включающие генетическое подтверждение, а также выявление необходимых ключевых симптомов, связанных с нарушением сна и одного из двух других ключевых признаков - симптомы, связанные с нарушением сна и быстропрогрессирующая деменция.
К симптомам, характеризующих нарушением сна, относят - бессонница, отсутствие фазы глубокого сна, фрагментация сна, укорочение или потеря REM-фазы сна, ларингеальный стридор, нарушения дыхания во сне, непроизвольные движения. Определяется прогрессирующие нарушения симпатической нервной системы - артериальная гипертензия, повышенная потливость, тахикардия, нерегулярное дыхание.
Быстропрогрессирующая деменция - атаксия, пирамидные и экстрапирамидные симптомы, психиатрические нарушения могут выявляться или отсутствовать.
Для достоверной диагностики фатальной семейной бессонницы необходимо выявление мутации в гене PRNP - мутации D178N с метионином в положении 129 (D178N-129M).
Окончательный диагноз устанавливают после паталогоанатомического исследования головного мозга. При гистологическом исследовании установлено, что нейропатология прионовых болезней человека характеризуется 4 классическими признаками: спонгиозные изменения; потеря нейронов; астроцитоз; формирование амилоидных бляшек. Помимо этих морфологических особенностей прионовых болезней еще одним признаком является наличие PrP-бляшек, они чаще определяются при болезни Куру и редко при фатальной бессоннице.
Дополнительными методами обследования служат МРТ головного мозга, электроэнцефалографии (ЭЭГ), электронейромиографическое исследование, позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой, при которой можно обнаружить гипометаболизм в области таламусов как у симптомных пациентов, так и у асимптомных носителей мутации за много месяцев до клинического начала заболевания.
Дифференциальная диагностика фатальной семейной бессонницы проводится с другими прионными заболеваниями (болезнь Крейтцфельда-Якоба), неврологическими патологиями.
Основные используемые лабораторные исследования.
- Морфологическое исследование материала мозга (материал вскрытий).
- Выявление мутации в гене PRNP - мутации D178N с метионином в положении 129 (D178N-129M) гаплотип.
Дополнительные используемые инструментальные исследования.
- МРТ головного мозга.
- Позитронно-эмиссионная томография/ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография с фторооксиглюкозой).
- Электроэнцефалография (ЭЭГ).
- Электронейромиографическое исследование.
Лечение
В связи с отсутствием лечения прогноз заболеваний неблагоприятный. Снотворные препараты при данной форме бессонницы не эффективны.
Осложнения
Заболевание носит фатальный характер – смерть наступает обычно в интервале 7 месяцев - 3 года.
Нарушение сна может привести к появлению галлюцинаций и развитию комы. На 4-й стадии болезни пациенты погибают от истощения и пневмонии.
Профилактика
Профилактики от фатальной семейной бессонницы не существует. Возможно проведение дородовой (пренатальной) диагностики с целью выявления мутаций в гене PRNP.