Гемофилия А
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Гемофилия – коагулопатия/нарушение свертывания крови, геморрагическое заболевание, возникающее вследствие генетически обусловленного недостатка фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или фактора свертывания крови IX (гемофилия В).
Гемофилия – наследственное заболевание системы свертывания крови с Х-сцепленным рецессивным наследованием. Х-сцепленное наследование - тип наследования признаков, гены которых локализованы в Х-хромосоме (половой хромосоме). Гены, ответственные за выработку факторов VIII и IX расположены на Х-хромосоме, поэтому болеют мужчины, а дети женского пола, рожденные от таких мужчин, являются носителями. Рожденные мальчики от больного мужчины и здоровой женщины при такой форме наследования не являются больными и не носители болезни. При этом рождаются девочки-носительницы. При рождении детей от женщины носительницы пораженного гена в Х хромосоме есть 50% шанс родиться здоровой девочке и 50% носительницы пораженного гена, и существует 50% шанс, что родится здоровый мальчик, так и 50% риск, что мальчик будет болен. Полагают, что около трети случаев гемофилии обусловлено спонтанными мутациями, возникающими обычно при ово- или сперматогенезе. Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена одновременно от отца (больной гемофилией) и от матери (носитель гена), либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на другой хромосоме не активен (болезнь Шерешевского-Тернера и др.).
Частота распространенности гемофилии А составляет 1:10 000 новорожденных, гемофилии В – 1: 60 000 новорожденных. Гемофилия А – наиболее распространенный вид гемофилии, она составляет 80–85% в популяции пациентов с гемофилией, ее еще называют классической гемофилией. По другим данным гемофилии А – имеет частоту встречаемости около 1 случая на 5000 мужчин. По данным статистики США заболевание диагностируется у одного мужчины из 10 тысяч. В среднем распространенность гемофилии по ряду данных в большинстве стран составляет 10-14 больных на 100 тысяч мужчин.
По данным Всемирной федерации гемофилии, на 2012 год в мире насчитывалось около 400 000 больных гемофилией.
Процесс свертывания крови крайне сложный процесс – этот ряд последовательных биохимических реакций, в котором принимают различные простые и сложные соединения. Например фактор IV свертывани крови - это ионы кальция (Са2+), а фактор VIII - белок. В процессе свертывания крови принимают участие компоненты плазмы крови, тромбоцитов и ткани. Их называют факторами свертывания. Факторы свертывания, которые связаны с тромбоцитами, обозначают арабскими цифрами (1, 2, 3 и т.д.), их изучено более десяти. Факторы, присутствующие в плазме крови принято обозначать I, II, III, IV и далее.
Фактор VIII (восьмой) представляет собой антигемофильный глобулин А, который необходим в виде компонента крови для образования активного фактора X (десятого фактора, фактор Стюарта-Прауэра). Врожденный недостаток фактора VIII и является причиной одной из форм коагулопатии – гемофилии А. Другой фактор IX – антигемофильный глобулин/Кристмас-фактор также принимает участие в формировании активного фактора Х. Его недостаток называют гемофилией В. Возникающие нарушения свертывания при недостатке этих двух факторов практически идентичны по клиническим проявлениям. Но нарушения свертывания крови при гемофилии В и возникающие при этом осложнения обычно не так выражены, как это регистрируется при гемофилии А. Основные различия заключаются в терапии этих состояний.
Опасность наличия гемофилии состоит в том, что даже при незначительных травмах может развиться кровотечение, угрожающее жизни. Например, при удалении зуба при гемофилии кровотечение может длиться несколько дней.
Число смертельных исходов среди больных гемофилией до внедрения новых методом лечения была очень высокой, по данным на 1960 год в странах Европы средняя продолжительность жизни пациентов составляла только 23 года.
Симптомы
Большинство больных гемофилией - лица мужского пола, однако у некоторых женщин, носителей измененного гена, кодирующего фактор VIII, все же определяются геморрагические симптомы (повышенная кровоточивость).
Геморрагические проявления/кровоточивость регистрируется в различной степени, что зависит от характера изменений в гене. В ряде случаев нарушение свертывания крови выявляются только после травмы. Развитие кровотечения может быть медленным или быстрым, что напрямую зависит от степени травмы, количества и свойств фактора свертывания.
В детском возрасте клиническая картина гемофилии А у мальчиков представлена геморрагическим диатезом. При наличии небольших травм кожи и царапинах возникают сильные кровотечения. Геморрагический синдром также характеризуется формирование глубоких гематом после кровоизлияний, существенно повышенной кровоточивости после хирургических манипуляций и травм. Развитие артропатий после гемартрозов (кровоизлияния в суставы) приводит к инвалидизации, что является одной из характерных черт гемофилии А.
Основное проявление гемофилии – кровотечения и кровоизлияния, возникающие вследствие травм. Они могут возникать быстро после травмы или повторяются спустя некоторое время после первичной остановки кровотечения. Кровотечения при гемофилии могут возникать после небольшой травмы, не соответствующей по тяжести выраженности геморрагического проявления и в таких случаях говорят о «спонтанных» кровоизлияниях и кровотечениях. Типичным симптом гемофилии является острая и хроническая боль.
Легкая гемофилия часто себя протекает без проявления симптомов нарушения свертывания крови. Поражение суставного аппарата у мальчиков регистрируется в редких случаях. Кровотечения при легкой формой гемофилии возникают после операционных вмешательств или массивных травм.
Признаки гемофилии при легком течении признаки обычно наблюдаются после года жизни ребенка. Характерными симптомами являются гематомы и продолжительные кровоизлияния при травмах слизистых оболочек. Гематурия и кровоизлияния в суставы выявляются в редких случаях.
Для больных тяжелой формой гемофилии характерно появление
геморрагического синдрома на первом году жизни. Иногда кровотечения могут появиться в неонатальном периоде (в течение первых 4-х месяцев) в виде кровоизлияния под надкостницу плоских костей свода черепа (кефалогематомы), в виде гематомы мягких тканей, возникающие после инъекций или вследствие тяжелых родов, а также проявиться кровотечением из пупочного канатика. В возрасте до 6 месяцев после массажа или гимнастики может возникнуть кожный гемосиндром - ярко-красная папулезно-геморрагическая сыпь на коже верхних и нижних конечностей, преимущественно около крупных суставов. Во втором полугодии жизни ребенка ведущими симптомами становятся межмышечные гематомы, тяжелые посттравматические кровотечения из слизистых полости рта и кровоизлияния в суставы.
При этой форме гемофилии после незначительных травм или даже без видимых причин начинаются обильные и длительные кровотечения и кровоизлияния в ткани и мышцы с выраженным болевым синдромом, компрессией нервных стволов и других жизненно важных органов. Наиболее характерный симптом гемофилии, который регистрируется в 70–80% случаев - кровоизлияния в крупные суставы, голеностопные, коленные, тазобедренные, плечевые и локтевые. Кровоизлияния в мышцы встречаются в 10–20% случаев. В редких случаях (около 1%) возникают кровоизлияния в центральную нервную систему, что является угрожающим состоянием для жизни. У детей с тяжелой гемофилией определяются кровоизлияния в подвздошно-поясничную мышцу, регистрируются желудочно-кишечные кровотечения и гематурия (появление крови в моче).
Формы
Классификация гемофилии А основана на количественной недостаточности фактора свертывания крови VIII в крови, исходя из чего определяют тяжесть течения болезни. Выделяют легкую форму гемофилии, средней тяжести и тяжелую.
При легкой форме дефицит фактора VIII находится в интервале более 5% и менее 50%, при средней тяжести он составляет 1-5% и при тяжелой форме менее 1%.
Выявлены редкие случаи сочетанного первичного снижения активности факторов VIII и IX свертывания крови, что называют сочетанной гемофилией.
Причины
Фактор свертывания крови VIII – это неэнзиматический кофактор активированного фактора IX, который после ряда преобразований образует плотный нековалентный комплекс, связывающий и активирующий фактор X (фактор десять) в каскаде свертывания крови. Непосредственной причиной наследственной гемофилии А являются изменения в гене, в котором закодирована последовательность фактора свертывания крови VIII. Это Х-связанное рецессивное генетическое заболевания, поскольку оно наследуется детям через Х-хромосому, в которой расположен ген этого фактора. Выявлено, что около половины всех случаев гемофилии A вызвано инверсиями (тип хромосомной мутации) в интроне 22 гена VIII и 5% – инверсиями в интроне (интрон - сегмент ДНК в гене, не содержащий информации о структуре белкового продукта гена).
Фактор свертывания VIII представляет собой сложное соединение – это белок (гликопротеин). Он состоит из двух компонентов – с большой молекулярной массой и с малым молекулярным весом. Небольшой компонент важен для внутреннего пути свертывания, и именно его недостаток вызывает гемофилию А. При изменениях в большом компоненте возникает другое патологическое состояние нарушения свертываемости крови – болезнь Виллебранта, имеющее некоторые особенности.
При гемофилии выделяют следующие основные компоненты патологического процесса: кровоизлияния с повреждением органов и тканей; кровопотеря; рецидивирующие кровоизлияния в суставы с формированию хронического воспалительного процесса, их разрушения и нарушению функции суставов.
Методы диагностики
Диагностика гемофилии проводится врачом-гематологом, педиатром, врачами других специальностей в зависимости от предъявляемых жалоб, наличия характерных симптомов и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Основу диагностики составляют – тщательно собранный анамнез, характерные симптомы и лабораторное подтверждение. В анамнезе у детей страдающих гемофилией положительный семейный анамнез (приблизительно в 70% случаев) - мать носитель измененного гена фактора свертываемости крови VIII, в наличии спонтанные/неожиданные кровотечения, гемартрозы, артропатии.
При исследовании крови определяется удлинение времени свертывания и АЧТВ, количество тромбоцитов в пределах нормы, показатели протромбинового времени и тромбинового времени нормальные. При исследовании количества фактора VIII в крови можно установить степень тяжести гемофилии.
Генетическая природа повышенной кровоточивости подтверждается проведением полимеразной цепной реакции (ПЦР/PCR) с целью выявления носительства гемофилии А. Исследование проводится методом inverse PCR для выявления наиболее распространенной мутации в гене FVIII – инверсия интрона 22, а также выявление инверсий и экзонных делеций данного гена. Возможно проведение секвенирования всей кодирующей последовательности гена.
В общем анализе мочи возможна гематурия (кровь в моче).
Инструментальная диагностика – ультразвуковое исследование (УЗИ) суставов и брюшной полости применяется для обнаружения гемартрозов и гематом.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ).
- Общий анализ мочи (диагностика гематурии).
- Время свертывания крови.
- АЧТВ, тромбиновое время, протромбиновое время.
- Выявление инверсий в гене свертывания крови VIII, экзонных делеций.
- Пренатальная ДНК-диагностика.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ суставов.
- УЗИ органов брюшной полости.
Лечение
Поскольку причиной заболевания является дефицит фактора свертывания крови, то основным методом лечения гемофилии при развитии длительного кровотечения является заместительная терапия компонентами крови или препаратами, содержащими фактор свертывания VIII или IX.
Единственное эффективное лечение при гемофилии А – регулярно проводимая заместительная терапия препаратами FVIII. Традиционный источник FVIII – это донорская плазма крови. Однако это очень дорогостоящий источник и даже после тщательного скрининга заготовленной плазмы и множественных процедур инактивации вирусов при использовании плазмы в качестве сырья для получения терапевтических белков сохраняется риск передачи вирусных инфекции, например ВИЧ инфекции и прионных заболеваний. Рекомбинантный фактор VIII человека для терапии гемофилии A может быть получен при помощи культивируемых клеток млекопитающих или в молоке трансгенных животных. Лекарственные препараты рекомбинантного происхождения получены методами генной инженерии рядом биотехнологических компаний на основе систем экспрессии гена FVIII в клетках CHO (клетки яичников китайского хомячка) и BHK (клетки почек новорожденного сирийского хомячка). Минимизация использования компонентов плазмы и белков животного происхождения при производстве факторов свертывания крови для лечения может уменьшить риск инфицирования пациентов вирусами и прионами.
Для снижения частоты кровотечений при гемофилии А применяют препарат эмицизумаб – моноклоальное антитело, которое связывает активированный фактор IX с фактором X, восполняя таким образом недостающий фактор VIII.
Осложнения
При адекватной заместительной терапии прогноз болезни относительно благоприятный. Возможны массивные кровотечения, которые могут стать причиной смертельного исхода.
Профилактика
При наличии семейных случаев гемофилии при планировании ребенка назначают проведение пренатальной диагностики гемофилии. Тестирование в этом случае проводят в клетках хориона (биопсийный материал) или после проведение амниоцентеза.
В качестве профилактики кровотечений при установлении диагноза в тяжелых случаях назначают регулярное введение препарата фактора свертывания.