Гипогонадизм у женщин
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Гипогонадизм - патологическое состояние, обусловленное снижением продукции половых гормонов в яичках у лиц мужского пола и в яичниках у лиц женского пола. Аналогичное состояние развивается при резистентности к половым гормонам органов – мишеней. В результате дефицита эстрогенов (эстрадиол, эстрон, эстриол) и прогестерона или практически их полного отсутствия вырабатываемых яичниками, возникает нарушение менструального цикла или их отсутствие, задержка полового развития и бесплодие. Частично женские половые гормоны вырабатываются в надпочечниках и плаценте.
Именно деятельность половых желез и выработка эстрогенов, прогестерона, андрогенов приводит к развитию вторичных половых признаков и обеспечению становления менархе (первая менструация) и регулярного менструального цикла у девочек. Эстрогены регулируют развитие молочных желез, а в период полового созревания они способствуют увеличению эстрогеновых рецепторов и количества рецепторов к прогестерону. Эстрогены вызывают пролиферацию ткани молочной железы, стимулируют рост соединительной ткани, оказывают гистаминоподобный эффект на микроциркуляцию в сосудах молочной железы. Действие прогестерона заключается в усилении развития альвеол молочных желез. В возрасте 11-13 лет происходит увеличение яичников и матки. Менархе возникает при достижении девочкой роста 159,6–162,3 см и массы тела 44,0–47,0 кг. Менструации начинаются, когда жировой слой составляет 22% массы тела. Нарушение выработки этих гормонов находится под контролем других гормонов – лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулстимулирующего гормона (ФСГ), вырабатываемых в гипофизе. В свою очередь их секреция контролируется релизинг-гормоном (ГтРГ), который вырабатывается в структуре головного мозга - гипоталамусе. Различные нарушения в этой цепочке могут привести к подавлению работы яичников и развитию клинической картины гипогонадизма. Основными клиническими характеристиками этих состояний являются первичная аменорея, реже - вторичная, задержка развития вторичных половых признаков, развитие бесплодия.
Говоря о девочках-подростках, гипогонадизмом называют отсутствие вторичных половых признаков после 13 лет. Гипогонадизм также проявляется атрофическими изменениями в половых органах, метаболическими нарушениями, в частности, расстройством жирового и белкового обмена, ожирением или кахексией, изменениями костной системы, сердечно-сосудистыми нарушениями.
Полагают, что первичным гипогонадизмом может страдать около 2% женщин, число больных вторичной формой, возможно, достигает 5%.
Симптомы
Клинические проявления гипогонадизма у девочек зависят от степени дефицита женских половых гормонов и возрастного периода, в котором началось заболевание.
Если гипогонадизм у девочек развивается до периода полового созревания и фактически отсутствия предварительного влияния женских половых гормонов, то он клинически проявляется недоразвитием органов репродуктивной системы в виде гипоплазии органов малого таза и молочных желез. Не наступает первая менструация (менархе) после 16 лет и далее. При осмотре таких женщин определяется отсутствие вторичных половых признаков, недостаточное оволосение тела - отсутствие роста волос в андрогензависимых зонах, нет специфического перераспределения по женскому типу подкожно-жировой клетчатки - отложение жировых масс по мужскому типу, небольшие молочные железы, плоские ягодицы, нарушение менструаций. Выявляется деформации скелета, нарушение размера и формы таза (узкий таз).
При гипогонадизме, возникшем после периода полового созревания и, соответственно, некоторого периода действия половых гормонов на организм, у женщин развивается вторичная аменорея, наблюдаются нерегулярные менструации или их прекращение. Со временем происходит атрофия органов репродуктивной системы, редеют волосяные покровы в подмышечных впадинах и на лобке, нарушается развитие молоченых желез, происходит их уменьшение. Появляются симптомы климакса: сухость слизистых оболочек, сонливость, раздражительность, появляются признаки остеопороза.
При гипергонадотропном гипогонадизме у взрослых женщин клиническая симптоматика напрямую зависит от степени повреждения яичников. Полное нарушение их функции приводит к аменорее, бесплодию, атрофии молочных желез и матки, атрофии эндометрия и слизистой влагалища. Появляются нейровегетивные нарушения в виде головокружений, головной боли, приливов, сердцебиений.
В случаях, когда гипогонадотропный гипогонадизмом обусловлен органическим поражением гипоталамуса или гипофиза, в клинической картине будут присутствовать соответствующая неврологическая симптоматика, а также дефицит соматотропного гормона. У девочек с этой формой гипогогнадизма существенно чаще выявляется внегенитальная патология - хронический тонзиллит регистрируется в 7 раз, более чем в 10 раз наблюдаются заболевания щитовидной железы и сердечно-сосудистая патология.
Формы
Первичный гипогонадизм (гипергонадотропный) - обусловлен первичным поражением яичников, снижением уровня эстрогенов и повышением содержания гонадотропинов (ЛГ и ФСГ).
Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный) - обусловлен нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, что приводит к снижению секреции гипоталамических и/или гипофизарных гормонов (рилизинг гормона, ЛГ, ФСГ), стимулирующих работу гонад и снижению эстрогенов.
Эти формы гипогонадизма могут быть, как врожденными, так и приобретенными.
Причины
Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм обусловлен снижением выработки эстрогенов, в результате поражения непосредственно яичников, в результате чего по принципу обратной связи увеличивается выработка ЛГ и ФСГ.
Причины могут быть приобретенные и врожденные. Среди врожденных форм гипогонадизма основная роль отводится хромосомным и генетическим аномалиям, среди приобретенных форм – травмам и токсическим воздействиям, а также опухолям головного мозга.
Основной причиной при этой форме является органическое поражение самого яичника, произошедшее вследствие инфекционного процесса или аутоиммунного поражения ткани яичника, это возможно при радиационном воздействии, врожденных аномалий развития яичника (гипоплазия, аплазия), поликистоза, хирургических вмешательств (операции на яичниках). Врожденные причины - хромосомных нарушений полового развития (синдром Шерешевского-Тернера, синдром Нунан, синдром Свайера, синдром резистентных яичников). Возникающая избыточная секреция гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) гипофизом, не дает ответную реакцию яичниками на стимуляцию и возникает дефицит эстрогенов. В результате происходит аменорея или нарушения менструального цикла у женщин.
Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм возникает в результате снижения выработки эстрогенов, а причиной этого является нарушение выработки гонадотропных гормонов гипофиза – ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулстимулирующий гормон). Эта форма также развивается в силу врожденных или приобретенных причин.
К врожденным причинам гипогонадотропного гипогонадизма относят – нарушение выработки гонадотропин-рилизинго гормона гипоталамусом/синдром Кальмана), нарушение секреции ЛГ и ФСГ гипофизом при ряде хромосомных аномалий (синдром Лоренса-Муна-Бардета-Бидля, синдром Хенда-Шюллера-Крисчена, синдром Прадера-Вилли).
Приобретенные причины гипогонадотропного гипогонадизма – опухоли гипофиза и гипоталамуса, нейроинфекции, гиперпролактинемия, влияние лекарственных препаратов, посттравматические проявления при повреждении гипоталамуса и гипофиза.
Наиболее частой причина гипоталамической дисфункции служит психологический стресс. Другой по частоте причиной дисфункции гипоталамуса является нарушение пищевого поведения. Потеря выше 15% от идеальной массы тела неизбежно связана с аменореей. Повышенные физические нагрузки также часто приводят к функциональным нарушениям гипоталамуса.
Основным патогенетическим звеном дисфункции гипоталамуса являются изменения, приводящие к расстройству секреции гонадотроин-релизинг гормона (ГтРГ) гипоталамусом. Взаимодействуя с рецепторами на клетках-гонадотрофах передней доли гипофиза, он стимулирует синтез и секрецию ЛГ и ФСГ. Влияя на рецепторы в половых железах, они стимулируют фолликулогенез и овуляцию в яичниках у женщин и сперматогенез в семенниках у мужчин. Показано, что высокая частота (более 1 импульса в час) приводит к выработке ЛГ, тогда как более низкая частота (менее 1 импульса в час) инициирует синтез и секрецию ФСГ. Сбой ритма пульсирующего секреции ГтРГ в гипоталамусе приводит к нарушению секреции гонадотропинов и дисрегуляция петли обратной связи между гонадами и гипофизом с развитием центрального гипогонадизма (поражение гипофиза или гипоталамуса).
Методы диагностики
Диагностика гипогонадизма у лиц женского пола проводится педиатром, врачом-гинекологом, врачом-эндокринологом и осуществляется на основании данных анамнеза, сбора жалоб, клинического осмотра и инструментальных исследований.
Большое значение в диагностике гипогонадизма имеет тщательно собранный анамнез – задержка полового развития, нарушение или отсутствие менструаций, бесплодие, наличие опухолей гипофиза или гипоталамуса, нейроинфекции, травмы головного мозга, хромосомные аномалии, употребление ряда лекарственных препаратов, выраженные стрессы.
При осмотре обращают внимание на следующие признаки - в возрасте старше 13 лет выявляются специфические проявление гипогонадизма - остановка роста молочных желез, отсутствие менструации в возрасте 16 лет и старше. Проводят осмотр в период пубертата для оценки развития вторичных половых признаков по классификации Таннера: развитие молочных желез, лобковое оволосение, появление менархе.
При гинекологическом осмотре наблюдается недоразвитость внутренних и наружных половых органов, атрофия слизистой оболочки вульвы и влагалища.
При ультразвуковом исследование (УЗИ) органов малого таза у девочек признаками гипононадизма являются: гипоплазия матки, гипоплазия яичников со скудно развитым фолликулярным аппаратом.
Методами компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) определяют возможное поражение гипофиза или гипоталамуса.
Наличие низкого содержания ЛГ и ФСГ в сочетании с низкими значениями эстрадиола и аменореей говорит в пользу центрального гипогонадиза/вторичного (гипогонадотропного гипогонадизма). Следует сказать, что в ряде случаев определение содержания гонадотропинов в пределах референсных значений не исключает диагноз центрального гипогонадизма. Базальный уровень ЛГ ниже определенного содержания может рассматриваться у женщин в качестве диагностического критерия центрального генеза идиопатического гипогонадизма.
Низкое содержание эстрогенов на фоне повышенного содержания ЛГ и ФСГ, скорее всего, будет свидетельствовать в пользу первичного гипогонадизма (гипергонадотропного).
Для уточнения характера поражения назначают поведение функциональных проб с прогестероном, эстрогенами, хорионическим гонадотропином, с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона.
При наличии соответствующих возможностей исследуют мутации гена ГтРГ или рецептора ГтРГ, мутации генов факторов транскрипции, в результате которых нарушается развитие или функция гонадотрофов гипофиза, а также мутации генов фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов и их рецепторов.
Основные используемые лабораторные исследования
- Определение содержания ЛГ, ФСГ, эстрадиола, прогестерона.
- Определение концентрации гонадотропин-рилизинг гормона.
- Проведение функциональных проб с гестагенами, хорионическим гонадотропином.
Основные используемые инструментальные исследования
- Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга.
- Гинекологический
- УЗИ органов малого таза (яичники, матка).
Лечение
При первичном и вторичном гипогонадизме проводится заместительная терапия половыми гормонами. Проведение заместительной гормональной терапии при первичных эстрогендефицитных состояниях назначается с целью восполнения дефицита женских половых гормонов, для стимуляции пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста, стимуляции и поддержания развития вторичных половых признаков, активизации процессов остеосинтеза, предупреждения возможных острых и хронических психологических, персональных и социальных проблем, для подготовки к деторождению. При первичном гипогонадизме репродуктивная функция страдает более значительно. При вторичном гипогонадизме в ряде случаев репродуктивная функция может восстановиться.
Результаты адекватной дозы гормонов (эстрогенов, прогестинов) осуществляются под контролем кольпоцитологических исследований.
Инициацию пубертата у девочек проводят препаратами эстрогенов. Для этих целей используются препараты конъюгированных эстрогенов и препараты природных эстрогенов: производные β-эстрадиолоа, производные эстрадиола валериата. Возможно применение трансдермальных эстрогенов, выпускаемых в виде гелей, который наносят на кожу нижней части передней стенки живота. Через 1 год монотерапии терапии эстрогенами переходят к циклической заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами. С этой целью используются препараты, содержащие естественные эстрогены.
Патогенетическая гормональная терапия гипогонадотропного гипогонадизма проводится аналогами ГтРГ или гонадотропинами. При лечении гипоталамических форм гипогонадотропного гипогонадизма используют гонадолиберин.
Осложнения
Нарушение овариального цикла, отсутствие менструаций, недоразвитие органов репродукции приводят к бесплодию. Некомпенсированная гонадотропная недостаточность и гипоэстрогенемия приводят к увеличению частоты остеопороза, развитию сердечно-сосудистых заболеваний, нарушению эмоционального состояния, депрессии и тревожных расстройств и служат независимым фактором риска смерти.
Профилактика
Для предупреждения прогрессирования развития гипогонадизма необходимо проводить комплексную оценку полового развития у девочек после 13 лет. При наличии отклонений, свидетельствующих о наличии аномалий полового развития, следует провести определение содержания гонадотропинов и других половых гормонов.