Хронический лимфолейкоз

Описание

Хронический лимфолейкоз — лимфопролиферативное заболевание клеток крови – лимфоцитов. Болезнь характеризуется неконтролируемой выработкой и накоплением атипичных лимфоцитов в костном мозге, крови, лимфоидных органах и тканях.

Хронический лимфолейкоз по статистике является самым распространённым видом лейкоза, составляя 30% от всех регистрируемых форм лейкозов. Мужчины страдают данным заболеванием в 2 раза чаще чем женщины.

Лимфоциты подразделяют на 2 основные группы – В- и Т-лимфоциты.

Опухолевыми клетками становятся В-лимфоциты (в 98% случаев). В норме образовавшиеся В-лимфоциты превращаются в плазматические плетки, которые вырабатывают защитные антитела. Если же образуются неполноценные и функционально незрелые атипичные В-лимфоциты, процесс выработки антител нарушается, и страдает иммунитета человека. Поэтому наряду с другими патологическими изменениями, возникающими при этой форме лейкоза, резко возрастает риск присоединения различных инфекционных заболеваний, что в конечном итоге приводит к смертельному исходу от инфекционных заболеваний.

В ходе прогрессирования заболевания происходит постепенное увеличение количества атипичных В-лимфоцитов, которые не способны выполнять свои функции. Измененные В-лимфоциты накапливаются в костном мозге, селезенке, периферической крови и лимфатических узлах, приводя к лейкозной инфильтрации данных органов.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

На начальном этапе заболевание обычно имеет бессимптомное течение, и пациенты могут долго не предъявляют никаких жалоб. Поэтому диагностика данной формы лейкоза, как правило, происходит при обращении пациента в период какого-либо инфекционного процесса или когда причиной обращения к врачу является бессимптомная лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов). Часто причиной обращения к врачу-гематологу являются изменения в общем анализе крови, сданном в рамках профилактического осмотра или по поводу иного заболевания.

В начале отмечаются неспецифические симптомы: слабость, быстрая утомляемость, общее недомогание, потеря веса, одышка при физических нагрузках, потливость. Эти симптомы могут быть связаны с развитием анемии, тромбоцитопении, нейтропении (снижение количества нейтрофилов, клеток из группы лейкоцитов, выполняющие функцию защиты от инфекций путем фагоцитоза), снижением выработки иммуноглобулинов.

На более поздних стадиях хронического лимфолейкоза появляется выраженной гипогаммаглобулинемии (снижения содержания иммуноглобулинов) и снижение уровня нейтрофилов. Это может приводить к повышенному риску развития различных инфекционных заболеваний (бактериальных, вирусных, грибковых) и развитию пневмонии. На фоне сниженного иммунитета часто присоединяется опоясывающий лишай, вызываемый вирусом Herpes zoster.

В терминальной стадии прогрессирует ухудшение общего состояния – нарастают интоксикация, истощение, повышается температура тела, возможно развитие почечной недостаточности.

При агрессивном течении хронического лимфолейкоза срок жизни пациентов исчисляется 2-3 годами. Тяжелая генерализованная инфекция часто является причиной смерти больных.

Формы

В 98% случаев выявляется перерождение В-лимфоцитов, в 2% случаев имеет место Т-клеточный тип.

Выделяют три стадии хронического лимфолейкоза:

Стадия А – лимфоцитоз более 10 000 мкл, гемоглобин более 100 г/л, тромбоциты - более 100 000 мкл, лимфоузлы увеличены в 1-2 областях.

Стадия В - лимфоцитоз более 10 000 мкл, гемоглобин более 100 г/л, тромбоциты - более 100 000 мкл, лимфоузлы увеличены в 3-х и более областях.

Стадия С - лимфоцитоз более 10 000 мкл, гемоглобин менее 100 г/л, тромбоциты - менее 100 000 мкл, количество зон с увеличенными лимфоузлами любое.

Причины

Точные причины канцерогенеза и механизмы развития заболвеания до конца не выяснены.

К наиболее значимому фактору риска развития хронического лимфолейкоза относят роль генетических факторов. Прямой связи с действием канцерогенов и влиянием ионизирующего излучения обнаружено не было.

Среди генетических факторов, по которым определяют риск развития данной формы лейкоза, выделяю наличие делеции del(17p) и мутаций TP53.

Методы диагностики

Диагностика хронического лимфолейкоза осуществляется врачом-онкологом или гематологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, лабораторных и инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, тяжести состояния и возникающих осложнений.

При объективном обследовании выявляются лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов различных групп), спленомегалия (увеличение селезенки), гепатомегалия (увеличение печени), увеличение миндалин, бледность кожи, можно увидеть кровоизлияния на коже и слизистых. Лимфатические узлы определяются как плотные образования, эластичной консистенции, не спаянные с кожей и между собой. При прогрессировании онкологического процесса лимфоузлы, особенно в брюшной полости, могут сливаться (образовывать конгломераты).

Для постановки диагноза необходимо выполнение общего клинического анализа крови и иммунофенотипическое исследование с использованием проточной цитометрии. Следует учитывать, что изменения в костном мозге являются неспецифическими, окончательный диагноз хронического лимфолейкоза устанавливается на основании данных иммуногистохимического исследования.

Всем пациентам с подозрением на наличие или уже с выявленным хроническим лимфолейкозом рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с определением содержания гемоглобина,

количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов (клетки – предшественники эритроцитов).

При микроскопии мазка крови можно увидеть наличие разрушенных лимфоцитов – «теней Гумпрехта», число которых показывает интенсивность разрушения лимфоцитов при лейкозе.

В анализе крови отмечается абсолютный лимфоцитоз в крови, развитие анемии, зависящее от стадии онкологического процесса (снижение гемоглобина менее 110 г/л на 3-й стадии), снижение содержания тромбоцитов (менее 100 тыс на 4-й стадии).

В биохимическом анализе крови в 15% случаев может определяться снижение содержания иммуноглобулинов, возможно увеличение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови и увеличение содержания общего кальция, снижение общего белка. Данные изменения обычно выявляется уже на поздних стадиях заболевания.

Диагноз устанавливают при выявлении в крови более 5. 000 В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови при условии, что лимфоцитоз сохраняется более 3 месяцев.

Диагностическими критериями диагноза «хронический лимфолейкоз» являются: моноклональный В-клеточный лимфоцитоз – более 5 000 в 1 мкл крови; фенотип - СD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim; более 30 % лимфоцитов в мазке, полученном из костного мозга.

В моче и крови можно обнаружить появлением моноклональных иммуноглоблинов..

При необходимости проводят цитогенетические исследования с помощью световой микроскопии – изучение набора хромосом. Обычно при лимфолейкозе происходят изменения в 11, 13 и в 17 хромосомах. Это важно в прогностическом плане т.к. повреждения в 11 и 17 хромосомах свидетельствуют о плохом прогнозе болезни, а изменения в 13 хромосоме свидетельствуют, скорее всего, о ее более благоприятном течении.

Поскольку течение хронического лимфолейкоза неоднородно, в ряде случаев назначение химиотерапии не требуется, тогда как другим пациентам назначение данного лечения необходимо уже при постановке диагноза. Были разработаны лабораторные методы (маркеры), при помощи которых можно судить о степени выживаемости пациентов с хроническим лимфолейкозом. С этой целью изучают, так называемый мутационный статус пациента – изучение мутаций в генах лимфоцитов (VH1-69, VH3-23, VH4-34 и др.), участвующих в формировании антигенной специфичности иммуноглобулинов. Оценка мутационного статуса позволяет относительно точно прогнозировать время общей выживаемости пациента, длительность достигнутой ремиссии, развитие осложнений.

Также с этими целями всем пациентам с хроническим лейкозом перед началом лечения рекомендуется проведение молекулярно-цитогенетического исследования с применением метода FISH (флуоресцентная гибридизация) на делецию 17p, определение мутаций гена TP53 и уровень вета2- микроглобулина для оценки прогноза и выбора тактики лечения.

Из инструментальных методов диагностики проводятся:

• рентгенография органов грудной клетки,
• ультразвуковое исследование (УЗИ) для оценки состояния лимфатических узлов (периферических, внутрибрюшных и забрюшинных) и внутренних органов – печень, селезенка,
• компьютерная томография (КТ), которая позволяет более четко идентифицировать увеличение внутригрудных, внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов,
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) рекомендуется выполнить при подозрением на хронический лимфолейкоз, а также пациентам с признаками синдрома Рихтера (диффузная В-крупноклеточная лимфома), ходжкинской трансформации (прогрессирующий рост лимфатических узлов, потеря веса, персистирующая лихорадка без признаков инфекции, высокий уровень лактатдегидрогеназы, увеличение содержания кальция в крови).

Хронический лимфолейкоз дифференцируют с фолликулярной лимфомой, мантийно-клеточной лимфомой, мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (часто вирусной природы), макроглобулинемией Вальденстрема.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ, просмотр мазка крови для исследования морфологии лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов).
• Цитохимическое исследование препарата крови.
• Биохимический анализ крови (включая ЛДГ, кальций).
• Бета-2-микроглобулин в сыворотке.
• Общий анализ мочи с микроскопией осадка.
• Парапротеины в моче.
• Иммуноцитохимические исследования с моноклональными антителами материала на антигены дифференцировки лимфоидных клеток (фенотип СD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim).
• М-градиент в крови.
• Миелограмма костного мозга.
• Гистологическое исследование препарата костного мозга.
• Цитохимические исследование препарата костного мозга.
• Гистологическое исследование пунктатов лимфоузлов.
• Генетические исследования, мутации в гене - TP53 (наличие делеции del(17p) и мутаций TP53).
• Цитогенетические исследования (исследование хромосомных аномалий).

Основные используемые инструментальные исследования:

• Рентгенография грудной клетки.
• КТ грудной клетки.
• КТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием.
• УЗИ лимфатических узлов.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Лечение

В настоящее время основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия (иммунохимиотерапия). У людей с медленнотекущим течением (таких пациентов около 30%) существует принцип выжидательного наблюдения до появления признаков, при которых необходимо назначение терапии. Такими признаками являются появление выраженной слабости, потеря веса, повышение температуры тела, анемия, тромбоцитопения, выраженная гепатомегалия, спленомегалия и лимфаденопатия, лимфоцитоз более 100 000/мкл, присоединение инфекционного процесса.

По показаниям назначают лучевую терапию, гормональное лечение (глюкокортикоиды), используют моноклональные антитела (таргетная терапия).

Тромбоцитопения и развитие гемолитическая анемии является показанием для назначения терапии глюкокортикоидами.

Хорошую противоопухолевую эффективность показало применение таргетной терапии (иммунотерапии) с использованием моноклональных антител. К ним относится препарат – ритуксимаб, созданный с применением генно-инженерных технологий, который специфичен по отношению к антигену CD20, находящемуся на поверхности В-лимфоцитов.

Ритуксимаб назначают и в сочетании с химиопрепаратами (флударабин, циклофосфамид), что повышает частоту достижения ремиссий.

Хорошие результаты достигаются при лейкозах с наличием изменений (делеции) в 17 хромосоме препаратом алемтузумаб – моноклональными антителами, которые связываются с антигеном лимфоцитов CD52. Хронический лимфолейкоз упомянутого типа устойчив к действию других препаратов.

Лучевая терапия применяется для локального облучения зон пораженных лимфатических узлов.

При выраженном прогрессировании хронического лимфолекоза и развитии резистентности к ранее применяемым химиопрепаратам может быть проведена трансплантация (пересадка) костного мозга.

Осложнения

Возможно присоединений инфекций, развитие пневмонии. Хронический лимфолейкоз может трансформироваться в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, в высокодифференцированную неходжкинскую лимфому, в частности - в диффузную В-крупноклеточную лимфому. Повышенный риск летального исхода возрастает при выраженной анемии и развитии кровотечений. При инфильтрации мозговых оболочек атипичными лимфоцитами развивается нейролейкемия (головные боли, парезы, менингеальный синдром). Кардиомиопатия – одно из клинических проявлений лимфоидной инфильтрации.

Профилактика

Специфической профилактики развития лимфолейкоза не существует. Рекомендуется прохождение профилактических осмотров с детальным исследованиеv клеточного состава крови (общий анализ крови с лейкоцитарной формулой). При наличии бессимптомной лимфоаденопатии различной локализации (увеличение лимфатических узлов) следует немедленно обращаться к врачу.

Какие вопросы следует задать врачу

Какие основные причины возникновения лимфолейкоза?

С какой периодичность следует проводить исследования клинического анализа крови ?

Советы пациенту

При наличии неспецифических симптомов, таких как потеря веса, слабость, повышенная утомляемость, следует незамедлительно обратиться на прием обратиться к врачу-терапевту и сдать развернутый общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой).