Острый лейкоз

Описание

Острый лейкоз - заболевания крови опухолевой природы, при котором в крови появляются незрелые бластные клетки, образовавшиеся в костном мозге.

Из клеток-предшественников в костном мозге в норме должны образовываться нормально функционирующие зрелые клетки – лейкоциты, эритроциты, тромбоциты. При остром лейкозе происходит злокачественная трансформация гемопоэтических стволовых клеток с образованием морфологически незрелых клеток (бластов), которые вытесняют нормальное кроветворение. В дальнейшем происходит инфильтрация этими клетками различных органов.

Образующиеся в большом количестве незрелые клетки крови в связи с низкой дифференцированностью не обладают свойствами функционально зрелых клеток. При нарушении созревания лейкоцитов это приводит к нарушению иммунитета, нарушение эритроидной и мегакариоцитарной (клетки-предшественники тромбоцитов) линий приводит к нарушению функции переноса кислорода и свертывания крови, что в свою очередь, изменяет нормальную работу всех органов и тканей человека.

По статистике острый лейкоз составляет около 1-2% от всех злокачественных опухолей человека и 20% от всех гемобластозов (опухолей системы крови). Средняя заболеваемость острым лейкозом составляет 5 человек на 100 000 населения.

Острый лимфобластный лейкоз чаще выявляется у лиц молодого возраста. Около 60% людей при этой форме лейкоза моложе 20 лет, и данная форма составляет 30% от всех злокачественных опухолей детского возраста. У пациентов моложе 15 лет острый лимфолейкоз составляет 75 % случаев всех острых лейкозов.

Острый миелобластный лейкоз представляет собой злокачественное изменение миелоидного ростка кроветверения, протекающего с неконтролируемой пролиферацией незрелых клеток миелоидного ряда.

Данное заболевают встречается в среднем у 3–5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12–13 случаев на 100 тыс. населения у лиц в возрасте старше 80 лет.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

Симптоматика острого лейкоза многообразна.

Клинические признаки острого лимфоблатного лейкоза неспецифичны. К ним относятся: синдром интоксикации - повышение температуры, не связанное с каким-либо инфекционным процессом, нарастающая слабость, снижение веса, потливость по ночам. В ряде случаев заболевание протекает под маской ангины.

При прогрессировании злокачественного процесса и переходе в развернутую стадию на первый план выступают симптомы, связанные с нарастанием количества бластных клеток. В этот период нарастают признаки анемии, отчетливо развиваются геморрагический (повышение кровоточивости) и гиперпластический синдромы. Появляются суставные боли (артралгии) и боли в костях (оссалгия). Прогрессируют признаки интоксикации.

Анемический синдром связан с недостаточной выработкой зрелых эритроцитов, что во всех случаях приводит к развитию гипоксии. Развитие ДВС-синдрома (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания) часто регистрируется при промиелоцитарном, остром монобластном и остром миеломонобластном лейкозах.

Дальнейшая выработка бластных клеток и увеличение их количества сопровождается гиперпластическим синдромом – образованием лейкемических инфильтратов в костном мозге и других органах (сетчатке, легких, почках, яичках и других органах). Инфильтрация костного мозга и надкостницы сопровождается развитием артралгии и оссалгии. Инфильтрация кожи опухолевыми клетками приводит к появлению лейкемидов (лейкозная инфильтрация кожи – узелки на коже), а появление инфильтратов в печени и селезенки приводит к развитию гепатоспленомегалии. Определяется увеличение различных групп лимфатических узлов.

При развитии тромбоциопении (снижение содержания тромбоцитов) и нарастании геморрагического симдрома при лейкозах отмечаются признаки повышенной кровоточивости - петехии (точечные кровоизлияние), подкожные кровоизлияния, кровоточивость из носа и десен. Относительно редко возможно наличие гематурии (появление крови в моче) и желудочно-кишечных кровотечений.

Повреждение центральной нервной системы происходит при попадании лейкозных клеток в нервную ткань (метастазирование лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки головного и спинного мозга) с развитием нейролейкоза (нейролейкемии). Данное состояние сопровождается развитием лейкозного менингита и гипертензивного синдрома (головные боли, судороги, тошнота, косоглазие, нисгагм, отек дисков зрительных нервов, нарушение слуха, ригидность затылочных мышц).

В терминальной стадии развития лейкоза к вышеописанным синдромам присоединяются инфекционные болезни, обусловленные нейтропенией, что часто в сочетании с кровотечениями является причиной смерти.

Острый миелобластный лейкоз характеризуется образованием патологических лейкоцитов, уменьшением содержания эритроцитов и тромбоцитов. Начало заболевания может быть острым – интоксикация, резкая слабость, повышение температуры, кровоточивость. При этой форме лейкоза часто определяется увеличение печени, селезенки и периферических лимфатических узлов. Геморрагический синдром может варьировать от возникновения петехий до тяжелых кровотечений. Как и при остром лимфолейкозе, возможны боли в суставах, костях, возникает неврологическая симптоматика.

Причиной смерти больных с острыми лейкозами становятся инфекционные заболевания, которые возникают из-за нарушения защитной функции лейкоцитов, и геморрагический синдром (состояние характеризующееся кровоточивостью), развивающийся вследствие тромбоцитопении.

Формы

Формы острого лейкоза в зависимости от вида бластных клеток бывают: острые миелоидные лейкозы, острые лимфобластные лейкозы, острые недиференцируемые лейкозы. Выделяют бифенотипические лейкозы – когда различными методами не удается определить принадлежность опухолевых клетки к какому-либо типу, поскольку они имеет маркеры как миелоидных, так и лимфоидных клеток.

Острые лимфобластные лейкозы – это группа разнобразных клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах (группы лейкоцитарных клеток).

Острый лимфобластный лейкоз классифицируют: лимфобластный лейкоз (лимфома) из В-предшественников (острый лимфобластный лейкоз из предшественников В-клеток); лимфобластный лейкоз (лимфома) из Т-предшественников (острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток).

Острый миелоидный лейкоз – это клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, связанное с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток.

Основываясь на цитогенетических и молекулярно-генетических особенностях клеток, образующихся при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) его подразделяют на ряд групп: ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями; ОМЛ с генными мутациями; ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией; миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей химиотераией; ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS); миелоидная саркома; миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна; опухоль из плазмацитоидных дендритных клеток; острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки.

Острый недифференцированный лейкоз – форма лейкоза, который не дифференцируются цитохимическими методами.

Причины

Причины острого лейкоза и канцерогенеза клеток-предшественников кроветворения не выяснены.

Основной причиной появления клона незрелых клеток крови и развития острого лейкоза считают мутации в родоначальной клетке гемопоэза, которая прекратила свою дифференцировку на ранней стадии созревания. Почти у всех больных с острым лейкозом обнаруживаются различные хромосомные нарушения – делеции (удаление части хромосом), транслокации (перенос одной части хромосом на другие хромосомы) и другие изменения.

Дальнейшая бесконтрольная пролиферация таких клеток приводит к накоплению незрелых клеток и угнетению нормального кроветворения.

Показана довольно четкая связь между развитием острого лейкоза и радиационным (лучевым) воздействием. Риск возникновения острого лейкоза повышается после прохождения лучевого лечения по поводу других новообразований. Прослеживается связь возникновения лейкозов и длительного контакта с химическими веществами-канцерогенами, например с бензолом. Вирусное происхождение острого лейкоза доказано для Т-клеточного лейкоза (лимфомы), причиной которого является вирус HTVL1.

Методы диагностики

Диагностика острого лейкоза осуществляется врачом онкологом или гематологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения лабораторных (включая генетические) и инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, тяжести состояния и возникающих осложнений.

Первым указание на острый лейкоз будет наличие панцитопении (снижение количества клеток крови – эритроцитов, тромбоцитов, нейтофилов) и наличие бластных клеток.

Число лейкоцитов при остром лимфобласном лейкозе может варьировать от 0,5 × 109/л до 700 × 109/л. Увеличение числа лейкоцитов выше 10 × 109/л отмечается у 60 % пациентов, выше 100 × 109/л – у 10 %. Тромбоцитопения менее 50 × 109/л определяется у 60 % пациентов. Определяется снижение количества эритроцитов, нейтрофилов и ускорение СОЭ. Филадельфийская хромосома определяется у 20–30 % взрослых пациентов при В-остром лимфобластном лейкозе.

При остром миелоидном лейкозе в анализах крови в начале болезни может выявляться цитопения трех ростков - снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов. Возможно только лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения (в 75% случаев) и анемия различной степени тяжести. Количество ретикулоцитов в пределах нормы или снижено.

Бластные клетки могут не определяться в анализе периферической крови (что составляет определенные трудности в начале диагностике) и, наоборот, составлять 90–95 % всех лейкоцитов. Количество лейкоцитов также варьирует от менее 1,0 до 200–300 ´ 109/л. Примерно в 15 % случаев в дебюте заболевания определяется лейкоцитоз – более 100 ´ 109/л.

Для установления диагноза «острый миелиодный лейкоз» в мазке периферической крови или костного мозга необходимо наличие 20% бластных клеток и более. При наличии генетических изменений - с t(15;17), t(8;21), inv(16) или t(16;16) и при некоторых случаях острого эритромиелоза доля бластных клеток может быть менее 20 %.

При «синдроме распада опухоли» - массивного распада опухолевых клеток, происходящего особенно в период лечения, в биохимическом анализе крови определяется повышенное содержание мочевой кислоты (гиперурикемия), повышение содержания калия и фосфора. Повышается активность фермента лактатдегидрогеназы, также связанная с повышенной гибелью клеток.

Всем пациентам для верификации диагноза рекомендуется выполнить иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц костного мозга с помощью проточной цитофлуориметрии. Наличие экспресии CD34 и HLA-DR будет говорить в пользу острого миелобластноо лейкоза, экспрессия CD11, D14 и HLA-DR – за наличие острого миелобластного и острого монобластного лейкозов.

Для диагностики лейкозов широко применяются молекулярно-генетические методы, которые позволяет выявлять специфические хромосомные нарушения (транслокации, делеции) и генные перестройки.

Цитогенетические исследования важны не тольно в диагностике острых лейкозов, но в плане определения прогнозов течения заболевания. Например, обнаружение транслокации t (9;22) – трансформация хронического миелолейкоза в острый, свидетельствует о неблагопрятном прогнозе. Неблагоприятным прогнозом также будет характеризоваться наличие делеций в 5 и 7 хомосомах и трисомии по 8 и 13 хромосома, тогда как транслокация t(15,17) в плане течения острого промиелоцитарного лейкоза отличается благоприятным прогнозом. Транслокация t(4,11) определяется при бифенотипическом остром лейкозе и имеет неблагопрятный прогноз.

С целью мониторинга противоопухолевого ответа и выработки тактики дальнейшего лечения при остром лимфобластном лейкозе определяют наличие химерных генов - BCR-ABL,c-MYC-IgH и MLL-AF4.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой – лейкоцитоз, наличие бластных клеток, признаки анемии, увеличение СОЭ.
• Биохимический анализ крови расширенный (включая ЛДГ, мочевую кислоту, калий, фосфор).
• Коагулограмма.
• Общий анализ мочи (возможна гематурия).
• Исследование ликвора (морфологическое).
• Биохимическое исследование ликвора (белок, глюкоза).
• Цитохимическое исследование клеток костного мозга (мозга на миелопероксидазу, судан, α-нафтилацетатэстеразу с добавлением фторида натрия и без).
• Иммунофенотипическое исследование костного мозга, проточная цитометрия - СD34, СD13, СD33, СD19, СD41, СD61, СD7, СD14, CD15, СD4, CD56, СD11в, HLA-DR, внутриклеточная MПO.
• Миелограмма клеток костного мозга.
• Хромосомный анализ клеток костного мозга.
• Гистологическое исследование пунктатов лимфоузлов.

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

• Антитела (IgG) к Т-лимфотропному вирусу человека типа 1 и 2 (Т-клеточный лейкоз и Т-клеточная лимфома).
• Генетические исследования (острый миелолейкоз), гены - CBFB, CEBPA, ETV6, FLT3, GATA2, GMPS, JAK2, KIT, LPP, MLLT10, NPM1, NSD1, NSD3, NUP214, PICALM, RUNX1, TERT.
• Молекулярно-генетическое исследование клеток костного мозга, метод ПЦР: AML/ETO, CBFβ- MYH11, PML-RARальфа, MLL/AF4, МLL/AF9, MLL/ELL, MLL/AF1q, MLL/AF6, MLL/MLL. Также методом прямого сиквенирования рекомендуется исследовать активирующие мутации генов Flt-3 и С-kit.

Основные используемые инструментальные исследования:

• УЗИ лимфатических узлов.
• УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка).
• КТ и МРТ - исследования (по показаниям).

Лечение

Лечение острого лейкоза направлено на уничтожение клона клеток, продуцирующих опухолевые клетки, и восстановление нормального кроветворения.

Основным методом лечения лейкозов является полихимиотерапия (применение нескольких цитостатических препаратов – цитарабина и метотрексата). Длительного безрецидивного периода удается достичь благодаря последующей аллотрансплантации костного мозга (пересадке костного мозга от человека человеку).

В зависимости от морфологиченского типа лейкоза и генетических различий (В-зрелые острые фимфобластные лейкозы; позитивные острые лимфоластные лейкозы по наличию филадельфийской хромосомы; лейкозы - негативные по филадельфийской хромосоме) подходы к лечению будут различаться.

Для иммунологически зрелых В-острых лимфобластных лейкозов доказана эффективность мощного импульсного короткого воздействия в сочетании с анти-CD20- моноклональными антителами. Для Ph-позитивных (наличие филадельфийской хромосомы) острых лимфобластных лейкозов ключевым фактором эффективности является использование ингибиторов abl-тирозинкиназы.

Для пациентов, у которых определяется персистенция минимальной остаточной популяции опухолевых клеток при лимфобластном лейкозе и при остром миелоцитарном лейкозе назначают выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

В профилактических целях, а также при необходимости проводят лечение нейролейкемии (метастазирования бластных клеток в мозговые оболочки).

При лечении острого миелоидного лейкоза назначают индукционную химиотерапию (цель – вызвать полную или частичную ремиссию) по схемам, включающим применение цитарабина и антрациклинов (даунорубицин, идарубицин, митоксантрон).

Часто лечение острого миелобластного лейкоза проводят первый курс по схеме «7+3» - 7-дневное введение цитарабина в сочетании с 3-дневным введением антрациклинов в виде короткой инфузии. При проведении постиндукционной терапии (постремисионной терапии) назначается два и более курсов цитостатических препаратов. При необходимости решается вопрос о проведении аллотрансплантации костного мозга.

Осложнения

Осложнения острого лейкоза -присоединение инфекционных заболеваний, развитие кровотечений, кровоизлияний в головной мозг, желудочно-кишечных кровотечений, нейролейкоза.

Профилактика

Специфической профилактики острого лейкоза не существует.

Какие вопросы следует задать врачу

Можно ли полностью вылечиться от острого лейкоза?

Каким способом можно добиться наибольшей ремиссии?

Советы пациенту

При наличии неспецифических клинических проявлений – таких как слабость, снижение веса, появление кровоизлияний на коже и синяков, наличие ангины, снижение содержания гемоглобина и эритроцитов в крови – следует незамедлительно обратиться к врачу.