Преждевременное половое развитие у девочек
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Преждевременное половое созревание для лиц генетически женского пола считается преждевременным, если какой-либо из вторичных половых признаков появляется у девочек ранее достижения ими возраста 7,5 лет.
К наиболее частым формам расстройств полового созревания и половой функции у лиц генетически женского пола относят: преждевременное половое созревание; задержку полового созревания; эндокринную гипо- и гиперфункцию яичников.
Половое созревание (пубертатный период – время изменений, приводящих к наступлению физическиго и полового созревания) у девочек начинается в возрасте от 8 до 13 лет и происходит в течение 3–4 лет. К наиболее существенным признакам пубертата относят определяемые изменениями эндокринного статуса такие параметры как - рост и развитие молочных желез (телархе), лобковое оволосение (пубархе) и подмышечное оволосение, начало менструаций (менархе) и становление регулярного овариально-менструального цикла. Развитие молочных желез может быть несимметричным и обычно предшествует лобковому оволосению. Менструации появляются в среднем в возрасте 12,5 лет, кровотечения обычно длятся 4–5 дней. В течение первых 2 лет менструальный цикл может быть нерегулярным, однако у 20% девушек овуляции не происходят до 17–18 лет.
Телархе и пубархе при преждевременном половом развитии могут варьировать - до 7 лет в европеоидной расе и до 6 лет в негроидной.
Выделяют центральное следующие виды преждевременного полового созревания: гонадотропин-зависимое (истинный пубертат); периферическое – гонадотропин-независимое (ложный пубертат, псевдопубертат); частичное (неполное) преждевременное половое созревание.
При всех перечисленных формах заболевания «раннее» системное влияние половых гормонов определяет раннее половое развитие и помимо появления вторичных половых признаков увеличивается скорость роста и костного созревания.
Клинические варианты этой аномалии, обладающие данным комплексом признаков, определяются как полная форма преждевременного полового развития.
Преждевременное половое развитие – появление вторичных половых признаков у девочек до 8 по данным статистики является одним из наиболее частых нарушений полового созревания у детей. Раннее половое развитие бывает у 0,5 % населения, чаще у девочек соответственно с частотой 4–5 : 1 по сравнению с мальчиками. От 1 до 3 % девочек в возрасте до 8 лет имеют развитие тех или иных вторичных половых признаков. У девочек увеличивается скорость роста, которая обычно достигает значений, характерных для пубертатного «ростового скачка» – 10–15 см/год. Ускорение скорости роста можно отметить за 6–12 месяцев до появления вторичных половых признаков. Также отмечается ускорение дифференцировки костей скелета, что приводит к преждевременному закрытию зон роста и поэтому средний конечный рост девочек с истинным преждевременным половым развитием колеблется от 146 до 150 см. Ускорение «костного возраста» наиболее точно отражает интенсивность процесса полового созревания.
Распространенность преждевременного полового развития зависит от нозологического варианта, пола и возраста. Гонадотропин-зависимые формы патологии встречаются у девочек значительно чаще, чем у мальчиков. По данным из общих баз данных в во всем мире распространенность центральных форм преждевременного полового развития у девочек у девочек до 2 лет составляет 0,5 случаев : 10 000, от 2 до 4 лет - 0,05 : 10 000, от 5 до 9 лет - 8 : 10 000 (по другим данным от 5 до 8 лет — 5:10 000).
Симптомы
Центральный (гонадотропин-зависимый/истинный) преждевременный пубертат составляет 90% всех случаев преждевременного полового созревания. Истинным этот вариант пубертата называют потому, что половое созревание организма происходит хотя и преждевременно, но по обычной, как и в норме схеме: активация гипоталамуса и синтез гонадолиберинов. У девочек он встречается значительно чаще, чем у мальчиков. Истинное гонадотропин-зависимое преждевременное половое развитие всегда бывает полным, т.е. у девочек после увеличения молочных желез и ускорения темпов роста появится половое оволосение и наступит менархе (первая менструация). Один из самых важных симптомов является ускорение темпов роста одновременно с преждевременным костным созреванием. Именно быстрое закрытие зон роста приводит в итоге к низкому конечному росту пациентов. При отсутствии лечения в среднем у девочек рост составляет 154,4 ± 5,9 см.
Периферический (гонадотропин-независимый/ложный) – появление вторичных половых признаков до 8 лет. Преждевременный псевдопубертат характеризуется ускорением роста тела, также как это происходит при истинном преждевременном половом развитии. Однако при этом псевдопубертат всегда имеет незавершенный характер - нет овуляции и менархе.
Частичное (парциальное/неполное) преждевременное половое развитие характеризуется ранним появлением какого-либо одного или отдельных вторичных половых признаков при отсутствии других. Парциальные формы представляют собой преждевременное изолированное увеличение молочных желез у девочек (изолированное преждевременное телархе) и преждевременное изолированное развитие полового оволосения (изолированное преждевременное адренархе).
Преждевременное телархе регистрируется у 1% всех девочек в популяции до 3 лет, обычно в возрасте до 2–4 лет, реже после 6 лет и в большинстве случаев регрессирует. После 2 лет также возможно возникновение изолированного телархе. Преждевременное изолированное телархе характеризуется увеличением молочных желез до 3 стадии развития по Tanner, без ускорения костного возраста и прогрессии других вторичных половых признаков. В этом случае происходит лишь небольшое и транзиторное повышение уровня эстрадиола, что не сопровождается существенным ускорением темпов роста и скелетного созревания. Преждевременное телархе не влияет на конечный рост и не требует лечения. В 90% случаев изолированного телархе отмечается обратная регрессия молочных желез и пубертат наступает в обычные сроки. В 10% случаев оно может переходить в полную центральную форму (истинное) преждевременное половое развитие.
Клиническими признаками преждевременного адренархе являются типичные проявления гиперандрогении в виде появления лобкового оволосения, запаха пота и угревой сыпи, также характерно ускорение костного возраста. Преждевременное изолированное адренархе не является признаком истинного центрального преждевременного полового развития, так как процесс активации сетчатой зоны коры надпочечников, где образуются андрогены, не регулируется гонадотропными гормонами. Нередко этот признак имеет преходящий характер, он может быть обусловлен временным увеличением секреции андрогенов в коре надпочечников и/или увеличением чувствительности к ним тканей мишеней.
Формы
Выделяют центральное преждевременное половое развитие (истинный пубертат) - гонадотропин-зависимую форму, периферическое (ложный пубертат, псевдопубертат) - гонадотропин-независимую форму и частичные формы преждевременного полового созревания (преждевременное телархе, изолированное преждевременное адренархе/преждевременное оволосение).
Изолированное преждевременное телархе, которое встречается у 1% всех девочек в популяции до 3 лет.
Ложное, в свою очередь, подразделяют на: 1. Бивалентность полового развития (изосексуальное, гетеросексуальное); 2. Нарушение гармоничности развития организма; 3. Незавершенность полового развития организма.
Причины
Причиной центрального преждевременного полового развития (гонадотропин-зависимое) является преждевременная активация синтеза гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг гормон/ГтРГ) гипоталамусом, который запускает секрецию гонадотропинов гипофизом – ЛГ, ФСГ, которые, в свою очередь, стимулируют половые железы. Это ведет к пубертатному выбросу эстрадиола яичниками, что приводит к клиническим проявлениям полового созревания: увеличению грудных желез и появлению менструаций у девочек.
В 90% случаев среди девочек и до 25–60% среди мальчиков генез гонадотропин-зависимого и механизмы активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси остается неясным.
Гонадотропин-зависимое (центральное/истинное) преждевременное половое развития происходит при многих нарушениях. Это возможно при органическом поражении ЦНС - опухолях диэнцефальной области (например, при гамартомах, астроцитомах, глиомах, пинеаломах, арахноидальных кистах), травмах головного мозга, аномалиях развития головного мозга, гидроцефалии, энцефалитах. При гиперпродукции гонадотропинов аденогипофизом, в случае развития опухоли гипофиза, а также при энцефалитах, менингитах, травмах головного мозга.
Определенный вклад вносят генетические нарушения. Обнаружены активирующие мутации гена-рецептора кисспептина GPR54, гена кисспептина KISS1 и влияние их продуктов – белков, которые считают основными генетическими причинами преждевременной активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Изучаются инактивирующие мутации гена MKRN3, переданного от отца, которые определялись в большинстве случаев в структуре моногенных форм преждевременного полового развития. В настоящее время существует гипотеза о супрессивном влиянии MKRN3 на активность ГнРГ-секретирующих нейронов, в частности KISS1 нейронов, как ключевых стимуляторов секреции ГнРГ. Наличие мутации приводит к длительной активации внутриклеточных сигнальных путей после связывания кисспептина с рецептором и могут усиливать стимулирующие эффекты на секрецию гонадолиберна, ускоряя тем самым созревание репродуктивной оси. Исследован ген DLK1 – белковый продукт которого, может участвовать в дифференцировке клеток и задействован в импринтинге. Его высокая экспрессия DLK1 в гипоталамусе опосредует стимулирующее влияние кисспептиновых нейронов на секрецию гонадолибрина.
У девочек редко обнаруживают какое-либо поражение центральной нервной системы, поэтому центральное преждевременное созревание нередко относят к идиопатическому, т.е. возникшему при отсутствии явных причин поражения головного мозга.
Причиной гонадотропин-независимого (периферического/ложного) преждевременного полового развития служит автономный избыточный синтез эстрогенов в яичниках или надпочечниках без стимулирующего действия гонадотропинами. Обусловлено это, как правило, гормонально активной опухолью яичников или надпочечников (например, эстрогенпродуцирующей гранулезоклеточной бластомой яичника, кортикостеромой, лютеомой или кистой яичника).
Активация яичников без стимулирующего воздействия гонадотропинов и в отсутствие опухолей может быть следствием генетических нарушений, например, при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева возникшего в результате мутаций в гене GNAS. Синдром протекает с развитием эстроген-продуцирующей кисты яичников у девочек. Возможно влияние на половые железы хорионического гормона при герминогенных опухолях или тиреотропного гормона (ТТГ) в случае декомпенсированного первичного гипотиреоза при синдроме Ван Вика–Громбаха. Синдром Ван Вика–Громбаха характеризует наличием преждевременного полового развития на фоне декомпенсированного первичного гипотиреоза. В этом случае у девочек отмечаются кровянистые выделения из половых путей, реже происходит увеличение молочных желез и галакторея.
Одной из причин является избыточная секреция андрогенов надпочечниками из-за нарушений стероидогенеза при врожденной дисфункции коры надпочечников, например при дефиците фермента 21-гидроксилазы.
К основным причинам неполного (частичного) преждевременного полового развития (преждевременное изолированное увеличение молочных желез/телархе и преждевременное изолированное развитие полового оволосения/адренархе) относят: в случае телархе - это преждевременное начало синтеза эстрогенов в яичниках в избыточном количестве часто вследствие транзиторной активация центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси с преобладающим избытком ФСГ; в случае преждевременного адренархе - преждевременное созревание сетчатой зоны коры надпочечников с повышением уровня андрогенов, например, дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-С), обладающего андрогенными свойствами.
Преждевременное начало синтеза эстрогенов в яичниках, как правило, в избыточном количестве вызывает преждевременное телархе, а избыточное образование андрогенов в коре надпочечников приводит к преждевременному лобковому и подмышечному оволосению.
Методы диагностики
Диагностика преждевременного полового развития у девочек проводится врачом-педиатром, гинекологом и осуществляется на основании данных анамнеза, сбора жалоб, клинического осмотра, обязательного выполнения лабораторных и инструментальных исследований.
Для определения степени полового созревания и ее соответствия возрасту ребенка при осмотрах детей проводят клиническую оценку полового развития на основании шкалы по Таннер.
Преждевременное адренархе - это диагноз-исключение, который может быть установлен только после обследования на предмет других возможных причин гиперандрогении. Избыточное содержание андрогенов у девочек при опухолях надпочечников или при гиперплазии коры надпочечников может привести к гетеросексуальному половому развитию – появлению вторичных мужских половых признаков.
Девочкам младше 8 лет с клиническими признаками преждевременного полового созревания проводят антропометрические исследования с целью выявления стандартного отклонения по росту и подсчет скорости роста за предшествующие 6-12 месяцев.
Необходима оценка менструальной функции, поскольку наличие менструаций в возрасте младше 8 лет является критерием наличия преждевременного полового развития.
Девочкам младше 8 лет с клиническими признаками ускоренного развития проводят определение содержания гонадотропных гормонов – ЛГ и ФСГ, тестостерона, эстрадиола.
Показатели ЛГ выше допубертатных значений с высокой вероятностью свидетельствует о наличии гонадотропин-зависимого ППР, однако это подход имеет низкую чувствительность.
У девочек в возрасте до 3 лет с пальпируемыми молочными железами повышенный уровень ФСГ и при допубертатных значениях ЛГ указывает на наличие преждевременного телархе.
Стимуляционная проба с гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ) проводится с целью дифференцировки гонадотропин-зависимой формы преждевременного полового развития от гонадотропин-независимых и от изолированного телархе у девочек. Повышение ЛГ свидетельствует в пользу гонадотропин-зависимой формы, отсутствие стимуляции ЛГ свидетельствует в пользу гонадотропин-независимого варианта, превышение ФСГ над ЛГ свидетельствует в пользу изолированного телархе.
Существенное превышение уровня общего эстрадиола крови на фоне допубертатных значений гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) служит критерием наличия эстроген-секретирующих кист и опухолей яичников.
При подозрении на преждевременное адренархе, для исключения врожденной недостаточности коры надпочечников и андроген-продуцирующих опухолей яичников или надпочечников проводят определение содержания 17-ОН прогестерона и ДГЭАS, тестостерона, андростендиона крови.
Опережение костного возраста более чем на 2 года от паспортного, служащего критерием преждевременного полового развития, осуществляется на основании рентгенограммы кисти руки.
Для оценки соответствия возрасту размеров матки и объема яичников при наличии признаков отклонений в половом развитии и для исключения объемных образований яичников назначают проведении УЗИ органов малого таза. Увеличение размеров матки, формирование угла между шейкой матки и телом матки, увеличение яичников более 1-3 мл, наличие эндометрия свидетельствуют в пользу преждевременного полового развития.
Обнаружение кист яичников может свидетельствовать (при наличии других признаков) в пользу наличия синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева.
При доказанном гонадотропин-зависимом характере преждевременного полового созревания девочкам в возрасте 6 лет и младше, а также с признаками гипопитуитаризма для исключения объемных образований области гипоталамуса и гипофиза проводят МРТ головного мозга.
Для исключения объемных образований (опухолей) и гиперплазии надпочечников при наличии признаков ускоренного адренархе и при увеличении содержания ДГЭАS назначают УЗИ, МРТ или МСКТ надпочечников.
Основные используемые лабораторные исследования
- Содержание ЛГ, ФСГ, эстрадиола, прогестерона в крови.
- Определение содержания 17-ОН прогестерона.
- Стимуляционный тест с аналогами гонадолиберина.
- Кариотипирование.
- Обнаружение мутаций (молекулярно-генетические исследование).
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ органов малого таза (яичники).
- МРТ-головного мозга, надпочечников.
- МСКТ надпочечников.
- Рентгенограмма кисти и запястья (оценка костного возраста).
Лечение
Лечение направлено на уменьшение нежелательных психологических проявлений ускоренного развития, для улучшения прогноза конечного роста и нормализация темпов полового развития.
Лечение гонадотропин-зависимого преждевременного полового созревания проводится агонистами гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг-гормон) длительного действия, которые затормаживают секрецию гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) гипофизом, стимулирующих, в свою очередь, выработку половых гормонов в яичниках. Это позволяет остановить прогрессирование вторичных половых признаков, вызывающих эмоциональные и психологические проблемы у ребенка и его родителей, а также снизить темпы костного созревания и тем самым увеличить конечный рост. Данные исследований позволяют предположить, что лечение аналогами люлиберина не влияет на репродуктивную функцию девочек в последующей жизни.
Терапию гонадотропин-независимого преждевременного полового созревания проводят назначением антиэстрогенных препаратов – ингибиторов ароматазы, фермента, участвующего в синтезе эстрогенов, а также препаратами блокирующими рецепторы эстрогенов. Ежедневный прием таких препаратов (летрозол и др.) более чем на 75% угнетает выработку эстрадиола из андрогенов (тестостерона и андростерона), вырабатываемых у женщин в надпочечниках.
При выявлении гормон-продуцирующих опухолей яичников и надпочечников поводят хирургическое вмешательство для их удаления.
Осложнения
Быстрое закрытие зон роста костей при повышенном содержании гормонов приводит к низкорослости. Девочки с ранним половым развитием могут ощущать психоэмоциональный дискомфорт и стрессы среди сверстников.
Профилактика
Для раннего выявления признаков преждевременного полового созревания и принятия тактики коррекции необходимо регулярное проведение профилактических осмотров детей.