Синдром Ангельмана
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Ангельмана - генетическое заболевание, характеризующееся умственной отсталостью, тяжелой задержкой речи, двигательными расстройствами и атаксией, лицевыми дисморфическими особенностями (нарушение формы лица) и нарушением поведения.
Существует другое определение болезни – синдром Ангельмана это генетическое заболевание из группы расстройств развития, проявляющееся особенными фенотипическими чертами, уникальными поведенческими нарушениями в виде повышенной и неуместной веселости, нарушением интеллекта, частыми полиморфными эпилептическими приступами, характерными паттернами на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), нарушением походки в виде атаксии, тремора конечностей, а также расстройством сна.
Приоритет в описании клинических проявлений заболевания принадлежит английскому педиатру Гарри Ангельману (H. Angelman), который в 1965 году наблюдал 3 детей c умственной отсталостью, двигательными нарушениями и аномалиями поведения. Таких детей он назвал «дети-марионетки» из-за необычной позиции рук и отрывистых движений конечностей. Название синдрома по имени автора получило в 1982 году.
Иногда синдром Ангельмана также называют «happy puppet syndrome» - «синдром счастливой марионетки» или куклы. Сочетание тяжелой умственной отсталости и «счастливого поведения» с выраженной улыбкой и смехом специфично для синдрома Ангельмана.
Синдром выявляется с частотой 1:10 -1: 20 тыс. новорождённых (по другим данным до 30 тыс.).
О возможном наличии у ребенка синдрома Ангельмана свидетельствует сочетание таких наиболее частых, ранних клинических симптомов, как трудности при кормлении, страбизм, нарушение мышечного тонуса, задержка моторного и психоречевого развития, аффективное поведение с частым смехом, расстройства сна.
Симптомы
Признаки заболевания проявляются уже в первые годы жизни ребенка.
В раннем возрасте у ребенка (у новорожденных) при наличии синдрома Ангельмана определяется вялое сосание, срыгивание, с нескольких месяцев жизни определяются приступы эпилепсии. Позже заметна микроцефалия (малый размер черепной коробки). Через год заметна постоянная улыбка и приступы смеха. Заметен дисморфизм – нижняя челюсть выступает, широкий рот, редкие зубы, промежутки между зубами увеличены. Заметна задержка моторного развития. В легких случаях дети могут начать ходить с 2-3 лет. В тяжелых случаях, ходьба может быть заметно медленной, жесткой и прерывистый (кукольная походка). Некоторые дети начинают ходить не ранее чем в 5-10 лет. В 10% случаев, дети с синдромом Ангельмана не в состоянии передвигаться без посторонней помощи.
В дошкольный и школьный период признаки приобретают выраженный характер – смешливость, неуместные эпизоды неспровоцированного продолжительного смеха и улыбки, слюнотечение, косоглазие, нарушение походки («рубленные» движения с приподнятыми и согнутыми в локтевых суставах руками, помогающие удерживать равновесие – походка робота), отсутствие речи или резкое нарушение речи, высунутый язык, бессонница, ночной энурез, гиперактивность (ребенок все время занят, находятся как бы в постоянном движении, часто держат в руках игрушки или перемещают их в пространстве). Проявляются признаки аутистического спектра расстройств - разнообразные формы аномального поведения, нарушения социального и коммуникативного взаимодействия.
Дети с синдромом Ангельмана могут кусаться, щипаться, хватать за волосы. Но это не связано с попытками причинения вреда, а связано с легкой возбудимостью и стремлением привлечь внимание или недостаточным контролем над движениями.
Во многих случаях могут иметь место эпилептические припадки. Приступы обычно начинаются в возрасте от одного до пяти лет и часто уменьшаются в подростковом возрасте.
У пациентов с синдромом Ангельмана определяется сколиоз, возникают жалобы на желудочно-пищеводный рефлюкс и запоры. Больные нуждаются в постоянном присмотре поскольку во взрослом состоянии могут быть неспособны к самообслуживанию.
Половое развитие при наличии синдрома Ангельмана происходит в обычные возрастные периоды и больные способны к продолжению рода. Продолжительность жизни в среднем на 10-15 лет укорочена.
Клинические особенности проявлений синдрома Ангельмана можно разделить на 3 группы: сомато-висцеральные, психические и неврологические. В свою очередь, их подразделяют на постоянные, частые и редкие.
- В первую группу входят пациенты, у которых постоянные (встречающиеся у 100 % больных) сомато-висцеральные симптомы при синдроме Ангельмана отсутствуют. Частыми (встречающимися у более чем 80 % больных) признаками являются: постнатальная (заметная только к годовалому возрасту) микроцефалия с плоским затылком, затруднения при грудном вскармливании, наличие желудочно-пищеводного рефлюкса и запоров. Реже встречаются нарушение роста, зависящие от генотипа, сколиоз и гипопигментация. Могут определяться особенности внешнего облика – очень широкий рот (макростомия) и редкие зубы. К частым проявлениям этой группы при синдроме Ангельмана относят - постнатальная микроцефалия, пронация стопы, желудочно-кишечные проблемы. К редким проявлениям - нарушение роста, зависящие от генотипа, сколиоз и гипопигментация.
- Вторую, основную группу клинических особенностей синдрома Ангельмана составляют психические нарушения, как когнитивные, так и поведенческие. Постоянные когнитивные расстройства проявляются тяжелой умственной отсталостью и нарушениями речи. Очевидное психо-речевое недоразвитие является одним из ключевых признаков болезни. У многих пациентов речь отсутствует, а некоторые могут говорить одиночные слова или короткие фразы. Характерен поведенческий фенотип, выражающийся в счастливом выражении лица и частым немотивированным смехом. Определяется также гиперактивность и быстрая возбудимость, в ряде случаев в сочетании со стереотипными движениями рук. Выраженная гиперактивность проявляется в том, что пациенты находятся как бы в постоянном движении. Дети часто держат в руках игрушки или перемещают их в пространстве, не концентрируют свое внимание на определенном объекте. Около 80% детей страдают бессонницей. Длительность сна редко превышает 5–6 часов в сутки, но в дневное время пациенты испытывают сонливость. К наиболее частым проявлениям этой группы особенностей синдрома относят – гримасничанье, нарушение сна, увлечение водой (особенно вода, текущая из крана) или хрустящими предметами. Редкое проявление синдрома - повышенная чувствительность к теплу.
- Третью группу критериев диагностики синдрома Ангельмана составляют неврологические симптомы. Постоянными признаками являются расстройства равновесия или/и движений. Более чем в 80% случаев у больных выявляется атаксия (расстройство координации движений), в связи с чем их походка напоминает неловкие движения марионетки/робота. Частыми (у более 80% больных) неврологическими синдромами являются эпилептические припадки. Они дебютируют в возрасте от трех месяцев (чаще с фебрильных судорог) до 20 лет. Почти у половины больных встречается эпилептический статус, чаще - атипичных абсансов. К редким признакам относятся глазные проблемы в виде косоглазия и/или глазодвигательной дисфункции, аномалий глазного дна и нарушений рефракции.
С раннего возраста может дебютировать рефрактерная эпилепсия с характерными патологическими изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).
Формы
По клиническому течению выделяют относительно легкое течение и более благоприятный прогноз – улучшение речи в течение жизни, налаживание самоконтроля при нарушениях моторики.
Причины
Выявлено 4 генетических механизма возникновения синдрома Ангельмана: мутация de novo - делеция в локусе 15q11–q13 (около 70% всех случаев), дисомия по отцовской линии при потере передачи материнского локуса (5% случаев), дефект центра импринтинга (5%), мутация материнской копии гена убиквитин-протеин лигазы (ген UBE 3A). Примерно у 8% пациентов с синдромом Ангельмана генетический дефект не удается выявить.
Дефектную хромосому больным детям передают матери. Если ребенок получает хромосому с патологией в локусе 15q11–q13 от отца, у него развивается синдром Прадера-Вилли.
Возникновение синдрома Ангельмана в 70% случаев обусловлено хромосомной аномалией - потерей участка 15q11.2–q13 хромосомы 15, полученной от матери, что ведет к нарушению экспрессии гена убиквитина UBE3A. В 20-25% заболевание обусловлено мутацией в гене UBA3A. Большинство мутаций гена UBE3A сопровождается продукцией функционально неактивного белка - убиквитинлигазы Е3A. Этот фермент присутствует во многих клетках. Полагают, что нарушение активности этого фермента приводит к нарушению работы нейронов (нервных клеток) и синапсов в отростках клеток Пуркинье мозжечка, пирамидных нейронов гиппокампа и коры головного мозга с развитием характерной клинической картины синдрома.
Другие причины - унипарентальная дисомия (состояние, когда обе хромосомы из пары хромосом у индивида с нормальным числом хромосом унаследованы только от одного родителя) региона 15q11.2–q13 отцовского происхождения и дефект центра импринтинга составляют причины синдрома в 5-7% и около 3% случаев соответственно. Импринтинг – генетический феномен, когда у ребенка экспрессируются только отцовские гены, либо полученные от матери.
Считается, что в большинстве случаев синдрома Ангельмана, эти генетические изменения происходят, по всей видимости, случайно (спорадически), но примерно 3-5% они могут быть унаследованы.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Ангельмана осуществляется врачом-педиатром, неврологом, генетиком на основании данных клинического осмотра, анамнеза. Верификация диагноза проводится при помощи молекулярно-генетических методов исследования.
Критерии клинической диагностики синдрома Ангельмана можно разделить на 3 группы: сомато-висцеральные, психические и неврологические. Их наличие у ребенка позволяет поставить правильный диагноз. Частыми сомато-висцеральными признаками являются постнатальная микроцефалия, пронация стопы и желудочно-кишечные расстройства. Постоянные психические расстройства представлены тяжелой умственной отсталостью с нарушениями речи и поведенческими особенностями в виде «счастливого выражения лица» и моторной гиперактивности. Основными неврологическими признаками синдрома Ангельмана являются расстройства равновесия и эпилептические припадки.
Согласно критериям болезни от 2005 года признаки патологии подразделяют на 4 группы – обязательные (частота выявляемости 100%), часто встречающиеся (более 80%), дополнительные (частота встречаемости 20-80%) и симптомы, служащие в качестве поддерживающих, однако их отсутствие не исключает наличие синдрома Ангельмана.
К первым признакам относят - задержка психического развития, немотивированный смех, гиперактивность, нарушения речи, атаксия, быстрые движения, тремор конечностей.
Частыми признаками являются – микроцефалия, судороги, эпилепсия, изменения на электроэнцефалограмме.
Дополнительные симптомы – плоский затылок, нарушение сосания, высунутый язык, слюнотечение, сколиоз, косоглазие, широкий рот, редкие зубы, прогнатизм (выступание вперед челюстей), походка «робота», бессонница, запоры, необычное внимание к воде, гипопигментация кожи, увеличение чувствительности к теплу.
К поддерживающим симптомам относят – видимая задержка развития с 6-12 месяцев, не определяются изменения головного мозга на МРТ или КТ, но возможна умеренная атрофия коры головного мозга.
Установление диагноза при подозрении на синдром Ангельмана проводится при помощи молекулярно-генетического исследования.
Диагностический поиск начинают с анализа метилирования ДНК хромосомы 15, в области 15q11–q13. Этот метод является наиболее чувствительным в диагностике синдрома Ангельмана. Анализ метилирования ДНК и анализ последовательности гена UBE3A позволяют обосновать диагноз почти у 90 % пациентов.
Пренатальная диагностика (диагностика заболеваний плода уже в период беременности) необходима, если в семье уже были случаи рождения ребенка с синдромом Ангельмана. Анализ ДНК проводят в клетках биоптата хориона или амниоцитах.
Метилирование в регионе 15q11–q13, что можно определить с помощью исследования промоторной области гена SNRPN (малого ядерного рибонуклеопротеина полипептида N). Для выявления изменений в генетическом материале больного назначают также метод MS-MLPA (метилспецифическая мультиплексная лиганд-зависимая амплификация), FISH-анализ (флуоресцентная гибридизация in situ).
Нормальный профиль метилирования не исключает синдром Ангельмана, потому что в 20–25% случаев этот синдром обусловлен мутацией гена UBE3A, и не сопровождается изменением метилирования. Мутации в гене UBE3A выявляют методом секвенирования. Для обнаружения хромосомных аномалий применяют метод - хромосомный анализ микрочипов (CMA).
Функциональное состояние головного мозга и диагностику эпилепсии проводят при помощи метода электроэнцефалографии (ЭЭГ).
Данные нейровизуализации (КТ, МРТ, магнитно-резонансная спектроскопия/МРС, функциональная магнитно-резонансная томографию/фМРТ и др.) при синдроме Ангельмана неспецифичны, а морфологические изменения в структуре мозга не характерны. В ряде случаев могут обнаруживаться умеренные диффузные атрофические изменения коры головного мозга, расширение сильвиевых борозд, нейрональные гетеротопии, атрофия мозжечка, задержка миелинизации.
Дифференциальный диагноз синдрома Ангельмана проводят с другими генными/хромосомными синдромами, характеризующимися сходными фенотипическими и клиническими проявлениями (умственная отсталость, специфические черты лица, нарушение двигательного развития и речи, нарушение сна, эпилепсия, запоры и др.). К ним относят синдромы - Моуат-Вильсон, Фелан-МакДермид, Кристиансона, Кабуки, Питта-Хопкинса, Ретта, Смит-Магенис и другими.
Основные используемые лабораторные исследования
- Анализ метилирования ДНК (метил-специфическая ПЦР/MS-PCR).
- Метод MS-MLPA (метилспецифическая мультиплексная лиганд-зависимая амплификация),
- FISH-анализ (флуоресцентная гибридизация in situ).
- Выявление мутации в гене UBE3A (метод секвенирования).
- Хромосомный анализ микрочипов (CMA).
Основные используемые инструментальные исследования
- Электроэнцефалография (ЭЭГ).
- КТ/МРТ головного мозга.
- Магнитно-резонансная спектроскопия/ МРС, функциональная магнитно-резонансная томографию/фМРТ.
Лечение
Этиотропного лечения – устранения причины синдрома Ангельмана не существует. На первый план выступает симптоматическое лечение – контроль эпилептических приступов (назначение антиконвульсантов), коррекция поведенческих нарушений и сна. Нарушение двигательных функций и осанку корректируют при помощи ЛФК и массажей, речь корректируют на занятиях с логопедом.
Осложнения
Выраженное слабоумие, нарушение двигательных функций, нарушение осанки приводят к инвалидности человека с синдромом Ангельмана.
Профилактика
Заболевание носит генетический характер и специфической профилактики не существует.
Проведение пренатальной диагностики рекомендуется в случаях молекулярно-генетического подтверждения синдрома Ангельмана у предыдущего ребенка в семье.