Синдром избыточного роста

Описание

Синдром избыточного роста (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum/PROS) – группа редких заболеваний, характеризуются чрезмерным разрастанием тканей и пороками развития.

Следует уточнить, что речь при данном синдроме идет не в прямом смысле о росте человека, а о повышенном росте клеток различных тканей и их аномального развития, приводя к разрастанию жировой ткани, костных разрастаниях, увеличению размеров мозга, поражению сосудов и кожи, когнитивных нарушение, эпилепсии.

Эти заболевания возникают в результате мутаций в генах, ответственных за протекание нормальных биохимических реакций, регулирующих обмен веществ в клетках, их дифференцировку и рост, а также жизнеспособность и старение, процессы апоптоза.

Одним из таких генов, из-за которого вследствие мутаций происходят такие изменения, является ген PIK3CA. Для обозначения группы синдромов, спровоцированных этой мутаций был предложен термин - PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum/PROS (спектр синдромов избыточного роста, связанный с мутацией PIK3CA).

Спектр синдромов избыточного роста, крайне редкое заболевание, характеризуется разнообразием клинических и фенотипических проявлений. В ряде случаев недоступность диагностики затрудняет провести точную статистику таких симптомов.

Несмотря на вариации в симптомах таких паталогически процессов их объединяет одно – изменения в структуре генов, приводящих к образованию аномальных ферментов, контролирующих многие реакции в организме человека.

Обнаружено, что мутации в гене PIK3CA с различной частотой встречаются во многих опухолях человека: при раке молочной железы; яичников и матки; простаты; новообразований ЖКТ – раке желудка, прямой кишки, пищевода, поджелудочной железы и печени; раке мочевого пузыря; щитовидной железы; легкого; головы и шеи; лимфомах.

К синдромам, при которых наблюдается именно увеличение роста человека (кроме, наблюдающегося при избыточном гормоне роста/гигантизме, синдроме Клайнфельтера и др.), также в литературе описывают проявления необычно высокого роста в ассоциации с другими патологиями развития. PROS и синдромы высокого (избыточного) роста объединяет несколько позиций – генетический механизм возникновения (мутации в регуляторных генах) ассоциации с множественными аномалиями в других органах, предрасположенность к опухолевым процессам.

К таким синдромам относят – «синдром избыточного роста DNMT3A», описан в 2014 г, известный как «синдром Таттон-Браун – Рахман» и синдром Сотоса (церебральный гигантизм) - это расстройства, с аутосомно-доминантным типом наследования, т.е. достаточно получить от родителей одну копию измененного гена, и патология реализуется. Первое заболевание связано с мутацией в гене DNMT3A, второе с мутацией в гене NSD1.

В этих генах закодированы последовательности ферментов, осуществляющих в норме поддержание работы генетического аппарата - ДНК (метилирование ДНК), организацию хромосом. Нарушения в этих генах приводят к нарушениям, что клинически приводит к появления данных синдромов.

Первый синдром характеризуется более быстрым, чем обычно, ростом до и после рождения, большой окружностью головы, умственной отсталостью, узкими глазными щелями, реже наличием пупочных грыж, сколиоза и дефекта межпредсердной перегородки.

Синдром Сотоса (церебральный гигантизм) – характеризуется необычным внешним видом лица, чрезмерным ростом в детстве и неспособностью к обучению или задержкой развития умственных и двигательных способностей. Характерные черты лица включают - длинное и узкое лицо; высокий лоб; маленький, заостренный подбородок. Такие дети обычно быстро растут и существенно выше своих братьев и сестер и сверстников и имеют очень большую голову. Но рост уже во взрослом состоянии в пределах нормы.

Какую минеральную воду можно пить беременным: столовая или лечебная, c газом или без?

Какая минералка пойдёт на пользу во время беременности: выбираем эффективную для питьевого режима будущей маме.

Симптомы

Спектр синдромов избыточного роста имеет очень вариабельный набор клинических проявлений. Три признака, как полагают, считают наиболее характерными:

• Избыточный рост/разрастание жировой, мышечной, нервной или костной тканей – в большинстве случаев является врожденным или развивается в раннем постнатальном периоде. Наиболее часто он отмечается в головном мозге, а также на конечностях (включая пальцы рук и ног), туловище (брюшная полость и грудная клетка) и лице. Чаще регистрируется односторонний процесс, чем двусторонний.
• Патология сосудов (сосудистые мальформации) проявляются в нарушении структуры капилляров, вен, лимфатических сосудов.
• Кожные проявления, включая эпидермальные невусы/родинки и гиперпигментированные пятна.

К значимым проявлениям синдрома относят наличие единичных или множественных аномалий пальцев рук или ног – макродактилия (длинные пальцы кистей или стоп), синдактилия (сращение пальцев), полидактилия (дополнительные пальцы), щель между пальцами ног, пороки развития почек, очаговое увеличение размеров головного мозга, включая гемимегалэнцефалию (увеличение одного из полушарий), фокальную кортикальную дисплазию, диспластическую мегалэнцефалию. Нередко у таких больных присутствует сколиоз, аномалии позвонков, порок развития позвоночника (Spina bifida) и/или аномалии грудной клетки. Дисплазия соединительной ткани служит причиной избыточной подвижности суставов. Редкими симптомами PROS могут быть уменьшение содержания глюкозы в крови, снижении функции щитовидной железы, недостаток гормона роста.

Имеются случаи обнаружения ассоциации синдромов избыточного роста с развитием злокачественных новообразований. Чаще выявлялась опухоль почек, реже регистрировались опухоль сетчатки глаза (ретинобластома), лейкемия обнаруживалась при мегалэнцефалии-капиллярной мальформации (MCAP синдром), доброкачественная опухоль слухового нерва (вестибулярная шваннома).

К наиболее изученным синдромам PROS относят:

• Синдром CLAPO (впервые описан в 2008 г) - редкое сосудистое заболевание, включающее следующие аномалии - капиллярную мальформацию (порок развития капилляров) нижней губы, лимфатическую мальформацию лица и шеи, асимметрию лица и конечностей, частичное или генерализованное поражение мягких тканей и костей.
• Синдром CLOVES - характеризуется липоматозом конечностей или туловища (множественное разрастание жировой ткани), подошвенно-ладонными разрастаниями, асимметрией тела и конечностей, наличием сосудистой мальформации (капиллярная, венозная, артериовенозная, лимфатическая), наличием эпидермального невуса, сколиозом, синдактилией, а также другими аномалиями развития скелета. Из поражений внутренних органов выявляются поражение селезенки и агенезия/гипоплазия почек (врожденное отсутствие почек/снижение размеров и массы почек).
• Синдром Клиппеля-Треноне (дисплазия магистральных вен) – это редкое, тяжелое, врожденное сосудистое заболевание, относящееся к группе комбинированных сосудистых мальформаций. Клиническая картина синдрома характеризуется триадой симптомов: сосудистыми пятнами «винные пятна», варикозными атипичными венами, гипертрофией мягких тканей и костей с увеличением объема и длины пораженной конечности, что может привести к проблемам с ходьбой. Пациентов появляются жалобы на боли, чувство тяжести и ограничение движений в пораженной области.
• FAVA (FibroAdipose Vascular Anomaly) – редкая сосудистая аномалия, характеризующаяся выраженными болями и трудностями движений в пораженной конечности, а также наличием контрактуры (например, фиксированное сгибание руки или сгибание голеностопного сустава) и незначительное увеличение конечности с видимыми венами.
• MCAP (Megalencephaly-capillary malformation syndrome) – синдром мегалэнцефалии-капиллярной мальформации характеризуется множественными признаками уже заметных с рождения - кожные сосудистые мальформации, капиллярные мальформации лица и мраморность кожи, полидактилия, дисплазия соединительной ткани и очаговый или сегментарный избыточный рост. Может выявляться асимметричное увеличение головного мозга (гемимегалэнцефалией) и сегментарный избыточный рост одной половины тела (гемигипертрофия).
• MPPH – синдром мегалэнцефалии-полимикрогирии-полидактилии-гидроцефалии, проявляется разрастанием мозга, вдавленной переносицей, синдактилией (сращивание пальцев кистей и/или стоп), задержкой развития, умственной отсталостью.
• FH-фенотип – характеризуется сегментарным или прогрессирующим разрастанием подкожной или висцеральной (внутренней) фиброзно-жировой ткани, сосудистой мальформацией, наличием эпидермальных невусов, разрастание внутренних органов без селезенки и тимуса, полидактилией, разрастанием скелета, липоматозной инфильтрацией мышц, кистами яичка и придатка.

Формы

В спектре синдромов избыточного роста выделяют 3 большие группы заболеваний. Первая группа составляет синдромы, характеризующиеся с избыточным ростом тканей; вторая, включает патологии с сосудистыми мальформациями (патологией сосудов); в третей группе заболеваний – синдромы без сосудистых мальформаций.

Ряд авторов в зависимости от спектра проявлений PROS выделяют 2 категории заболеваний: 1. Изолированные, когда аномалия развития выявляется в одной ткани или органе (мозг, конечности, сосуды, лимфатическая ткань, кожа); 2. Синдромальные (фенотипы -CLAPO, CLAPO, Клиппеля–Треноне и др.) – наличие избыточного роста и, по крайней мере, 2 порока развития в 2-х системах.

Причины

В основе развития синдрома избыточного роста (PROS) и его различных проявлений (фенотипических, биохимических, патоморфологических) лежит мутация в гене PIK3CA реализовавшихся на этапе эмбриогенеза.

Этот ген кодируют каталитическую субъединицу p110a фермента фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), одного из участников сигнальных путей участвующего совместно с другими регуляторами в контроле многих функций клетки. Помимо PI3K в каскаде регуляторных реакций участвуют сигнальные пути Akt/mTOR. Фосфатидилинозитол-3-киназный AKT/mTOR-сигнальный путь (PI3K/AKT/mTOR) активируется под влиянием многих ростовых факторов и осуществляет регуляцию процессов деления клетки ее апоптоза, дифференцировку, миграцию, рост, жизнеспособность. Патологическая активация этого сигнального каскада считается одной из самых частых причин нарушений, ведущих к развитию опухолей, синдромов чрезмерного роста, сосудистых аномалий.

Мутации в гене PIK3CA приводят к активации р110α и являются наиболее частой причиной гиперстимуляции PI3K-опосредованного сигнального каскада. Наиболее частая мутация в гене PIK3CA – H1047R. При опухолях молочной железы может определяться мутация E545Q в гене PIK3CA.

Методы диагностики

Диагностика синдрома избыточного роста осуществляется врачом-неонатологом, педиатром, генетиком на основании клинического осмотра с верификацией диагноза при помощи молекулярных методов диагностики и патоформологического исследования тканей.

Разработаны диагностические критерии болезни (2013 г.).

• Первый критерий (А) подразумевает наличие у пациента двух и более из следующих симптомов: разрастание жировой, мышечной, нервной или костной тканей; сосудистые мальформации (капиллярные, венозные, артериовенозные, лимфатические); эпидермальный невус.
• Второй критерий (В) – исходит из наличия хотя бы одного из следующих симптомов: макродактилия; разрастание тканей конечностей; разрастание тканей в абдоминальной области; разрастание жировой ткани туловища; крупные сосудистые мальформации; гемимегалэнцефалия или диспластическая мегалэнцефалия, фокальная кортикальная дисплазия; эпидермальный невус.

Важный этап подтверждения наличия синдрома PROS – молекулярно-генетическое исследование с целью выявление активирующих мутаций в 9 и 20 экзоне гена PIK3CA.

Материалом для исследования PIK3CA является образец пораженной ткани - кожа, липоматозные разрастания и т. д.

Необходимо отметит, что отсутствие мутации PIK3CA не исключает клинический диагноз PROS у пациентов, отвечающих клиническим критериям, так как это может быть связано с ограничениями методов тестирования в виду низкого уровня мозаицизма (наличие у индивида клеток с двумя и более вариантами хромосомных наборов или генных мутаций).

Рутинные общеклинические исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови) не имеют прямого диагностического значения. Их выполняют для оценки текущего состояния и мониторирования возникающих осложнений.

Инструментальные исследования – УЗИ внутренних органов, МРТ опорно-двигательного аппарата позволяют оценить степень возможных изменений.

Основные используемые лабораторные исследования.

• Мутация PIK3CA (экзон 9, 20), ПЦР (блоки тканей).
• Исследование биопсийного материала.

Лечение

Лечение синдрома избыточного роста заключается в проведении двух основных мероприятий - хирургические лечение, которое ранее было фактически единственным подходом и терапия лекарственными средствами – ингибиторами сигнальных путей mTOR, AKT и PI3K.

Хирургическое лечение проводится для устранения симптомов, формирующихся при различных формах PROS, а также носит косметический характер. Использование хирургических методов лечения часто проводится пациентов с макродактилией, осуществляют удаление разросшихся тканей, ампутацию.

Лекарственные препараты для лечения пациентов с PROS, нацелены на различные компоненты сигнального пути PI3K. К ним относятся ингибиторы mTOR, AKT и PI3K. Одним из таких препаратов является сиролимус в качестве mTOR-ингибитора. Во время лечения сиролимусом наблюдалось значительное изменение объема пораженных тканей. Сиролимус оказывал наибольшее влияние на активно растущую ткань и не было отмечено значительного снижения роста тканей в непораженных участках, это свидетельствует о том, что сиролимус в низких дозах не ингибирует нормальный клеточный рост. У некоторых пациентов после лечения сиролимусом в течение 22 месяцев отмечалось почти полное разрешение кистозных мальформаций кровеносных и лимфатических сосудов грудной стенки и избыточного роста конечностей. Отмечено частичное исчезновение исходных симптомов, включая некоторых пациентов с синдромом Клиппеля-Треноне.

Другое фармакологическое средство, применяющееся при лечении PROS – алпелисиб, обладает противоопухолевым эффектом, поскольку является ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Kα. Его применение показало эффективность и хорошую переносимость у пациентов с онкологическими заболеваниями с мутацией в гене PIK3CA.

Изучается его терапевтический эффект не только при лечении опухолей, но и при PROS. Проведение терапии алпелисибом у пациентов с PROS в предварительных исследованиях позволило добиться значительного регресса гипертрофированных участков тела и улучшения качества жизни больных при хорошей переносимости.

Осложнения

Множественные нарушения различных органов и тканей при синдроме избыточного роста определяют развития значительного число возможных осложнений - болевой синдром, сосудистые осложнения, коагулопатии или кровотечения, тромбоэмболия, инфекции, неврологические осложнения, вентрикуломегалия или гидроцефалия, эктопия миндалин мозжечка, сдавление ствола мозга, судороги, гипотония. Возникают поражения кожи, а также мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта или эндокринной системы/обмена веществ, происходит задержка развития, при поражении костной системы и соединительной ткани возникают проблемы с движениями, ходьбой.

Профилактика

Профилактики от развития различных фенотипов синдрома избыточного роста не существует.