Синдром Стивенса–Джонсона
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Стивенса–Джонсона – заболевание, характеризующееся обширным поражением кожи и слизистых оболочек, лихорадкой и костно-мышечными болями. Такое состояние чаще всего провоцируется чаще лекарственных препаратов. Относится к редким и угрожающим для жизни заболеванием.
Синдром Стивенса-Джонсона – острая тяжелая аллергическая реакция, которая произошла из-за неадекватной реакции иммунной системы на различные стимулы.
Американскими врачами-педиатрами Альбертом Мейсоном Стивенсом и Фрэнком Чэмблиссом Джонсоном в 1922 году впервые были зарегистрированы два случая формирования у людей кожной сыпи, генерализованного характера, которая сопровождалась повышением температуры, тяжелым гнойным конъюнктивитом и стоматитом. Описанный синдром был назван в честь этих врачей.
Данный синдром относится к тяжелым системным аллергическим реакциям замедленного типа и представляет собой тяжелый вариант течения многоформной эритемы, при которой наряду с поражением кожи отмечается поражение слизистых оболочек как минимум двух органов. При этом синдроме происходит массовая гибель базальных кераноцитов кожи и эпителия слизистых оболочек.
Согласно современной концепции синдром Стивенса-Джонсона представляет «малую форму» токсического эпидермального некролиза (ТЭН/синдром Лаейлла), когда общая площадь отслойки эпидермиса занимает не более 10%, однако при этом у пациента могут быть и глубокие поражения слизистых оболочек (как минимум двух органов): гортани, трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря или уретры. При ТЭН массивный эпидермолиз возникает на площади более 30% поверхности тела. Некоторые авторы рассматривают синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла как варианты течения одного патологического процесса, протекающих с различной степенью тяжести.
По данным медицинской статистики число регистрируемых случаев синдрома Стивена-Джонсона составляет до 6 случаев на 1 млн человек. Синдром может развиться в любом возрасте, но риск развития патологии возрастает у лиц в возрасте старше 40 лет. Риск повышен у больных системной красной волчанкой, при онкологических заболеваниях и, особенно, у ВИЧ-инфицированных лиц. Ряд исследования показывают, что чаще всего синдром Стивенса-Джонсона выявляется у людей монголоидной и негроидной рас.
При наблюдении за детьми было замечено, что синдром Стивенса-Джонсона чаще возникает до пятилетнего возраста. Считается, что стимулом для развития патологического процесса у детей в 74-94% случаев служит употребление различных лекарственных препаратов, а также возникновение инфекций как верхних, так и нижних дыхательных путей бактериальной и вирусной этиологии.
Описаны случаи развития данного синдрома и у трехмесячных детей. Сведения о гендерных различиях заболеваемости противоречивы, но существуют данные, согласно которым мужчины заболевают в 2 раза чаще женщин.
Смертность при данном синдроме составляет 1–5% (по другим данным 5-12%).
Симптомы
Начало развития синдрома Стивена-Джонсона сходно с дебютом острого респираторного заболевания и напоминает инфекции, протекающие с появлением сыпи.
В общем, клинические проявления при синдроме Стивенса-Джонсона описывают следующим образом: характерными поражениями кожи являются мишеневидные высыпания с двумя или тремя зонами с образованием пузырей или булл; высыпания локализуются преимущественно на коже лица и туловища; поражение слизистых оболочек как минимум двух органов, с площадью поражения не более 10% всего кожного покрова; заболевание развивается остро - температура тела повышается до 380С-400С, появляется головная боль, может развиться сопорозное состояние, регистрируются диспепсическими явлениями и др.
Как правило, манифестация синдрома развивается через 1-3 недели после влияния какого-либо агента, индуцирующего синдром.
У всех больных течение синдрома Стивенса-Джонсона сопровождалось ярко выраженными симптомами интоксикации в виде повышения температуры тела, отсутствием аппетита, головной болью, миалгиями и артралгиями (боли в мышцах и суставах).
Почти в 85% случаев, заболевание начинается с проявлений инфекции верхних дыхательных путей. Продромальный гриппоподобный период длится от 1 до 14 дней и характеризуется появлением неспецифических признаков - лихорадкой, общей слабостью, кашлем, болью в горле, головной болью, артралгией, дискомфортом при глотании. Иногда отмечается рвота и диарея.
Состояние быстро ухудшается, развивается тахикардия и учащенное дыхание. Обычно эти симптомы появляются за 1–3 дня до развития кожных проявлений.
Более чем у 90% пациентов определяются поражения слизистых оболочек ротовой полости, красной каймы губ, гениталий, глаз, также возможно поражение респираторной (трахеи, бронхов), пищеварительной систем (пищевода) и поражения перианальной локализации.
Поражение кожи и слизистых нарастает довольно быстро и через 4-6 дней очаги локализуются в различных участках кожи, но более характерны симметричные высыпания на разгибательных областях голеней, предплечий, лице, дистальных отделов конечностей - тыльной стороне кистей и стоп, половых органах, слизистых. Однако кожа волосистой части головы остается незатронутой.
Высыпания появляются волнообразно, с интервалом в несколько дней. Затем в местах пораженной кожи формируются пузыри довольно большого размера (с ладонь), сливаясь, они достигают значительных размеров. Покрытия пузырей быстро вскрываются, что означает положительный симптом Никольского (отслойка эпидермиса при трении пальцами на вид здоровой кожи вблизи пузырей), с образованием ярко-красных эрозий, которые окаймлены обрывками покрытий пузырей - так называемый «эпидермальный воротник».
Площадь эксфолиации/расслоения кожи достигает максимума в течение 72 ч после начала болезни.
После вскрытия крупных пузырей на коже и слизистых оболочках образуются сплошные кровоточащие болезненные очаги, при этом губы и десны становятся опухшими, болезненными, с геморрагическими корками.
Лихорадочный период и проявления интоксикации могут определяться от 2-х до 3-х недель.
В процесс может вовлекаться слизистая оболочка верхних отделов пищеварительного тракта. Поражение слизистой рта определяется практически в 100% случаев. При развитии стоматита пациенты жалуются на боль и жжение, повышенную саливацию, повышенную чувствительность при глотании и отказ от приема пищи.
Поражение глаз протекает в виде кератоконъюнктивита. Далее возможно развитие увеита и появление рубцов на роговице. Пациенты могут предъявлять жалобы на светобоязнь.
Поражение половой сферы регистрируется более чем в половине случаев синдрома Стивенса-Джонсона. При поражении слизистой уретры больные жалуются на болезненное и затрудненное мочеиспускание, у мужчин возможно развитие баланита, у женщин вульвовагинита.
Патологические проявления при синдроме Стивена-Джонсона могут проявляться на протяжении 1,5 месяцев. При благоприятном течении процессы регенерации кожи занимают от 2 до 3 недель. Иногда на протяжении нескольких лет весной и осенью приступы повторяются с продолжительностью 2-4 недели.
Формы
Синдром Стивенса-Джонсона является одной их форм токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла)/эпидермолитической лекарственной реакции.
В зависимости от площади пораженной кожи выделяют следующие формы эпидермолитической лекарственной реакции: Синдром Стивенса-Джонсона – поражение менее 10% поверхности тела; Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) – поражение более 30% поверхности тела.
Выделяют переходную форму - так называемый перекрестный (overlap) синдром Стивенса-Джонсона, когда наблюдается отслойка эпидермиса 10–30% кожного покрова. Собственно токсический эпидермальный некролиз сопровождается массивным эпидермолизом на площади более 30% поверхности тела.
Причины
Синдром Стивенса-Джонсона провоцируется, как правило, преимущественно лекарственными средствами и инфекциями.
Замечено, что наиболее часто синдром Стивенса-Джонсона развивается после приема лекарственных препаратов, которых насчитывают уже больше ста. К ним относятся противосудорожные (карбамазепин, фенобарбитал) и антиподагрические (аллопуринол) препараты, сульфаниламиды, антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, карбапенемы), нестероидные противовоспалительные средства (пироксикам), антиретровирусные вещества, назначаемые при ВИЧ-инфекции.
К индукторам синдрома Стивенса-Джонсона у детей относят этиологические агенты, вызывающие вирусные и бактериальные инфекции: вирусы герпеса 1/2 типа, кори, ветряной оспы, гриппа, эпидемического паротита, гепатита, Эпштейна-Барр, аденовирусы, ЕСНО-вирус, цитомегаловирус (ЦМВ), парвовирус В19, вирус Коксаки, вирус иммунодефицит человека (ВИЧ); инфицирование микоплазмами и хламидиями (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci), туберкулезной палочкой; кишечные инфекции (сальмонеллез, иерсиниоз); некоторые заболевания, вызываемыми грибками.
Известны случаи развития синдрома после введения вакцины против полиомиелита, осповакцины, БЦЖ.
Следует учитывать, что для заболевания характерен скрытый период между приемом препарата и развитием клинической картины (от 2 до 8 недель), необходимый для формирования иммунного ответа. После приема внутрь «виновного» препарата обычно проходит 1–3 недели, однако важно понимать, что повторный прием медикамента может значительно сократить период сенсибилизации.
В 25–50% случаев причинный фактор установить не удается вовсе - эти случаи отнесены к идиопатическому синдрому.
Патогенетические механизмы развития синдрома Стивенса-Джонсона точно не изучены. Причины неконтролируемой гибели базальных кератиноцитов кожи и эпителия слизистых оболочек до конца не ясны.
Считается, данный синдром является системным иммунным повреждением тканей, развивающимся, как правило, у лиц с генетической предрасположенностью. Исходя из ряда данных, предполагается, что синдром Стивенса-Джонсона является специфической иммунной реакцией, ассоциированной с HLA-антигенами гистосовместимости (HLA-B*15:02, HLA-B*58:01), которые приводят к последующей активации лекарственными препаратами цитотоксических Т-лимфоцитов, которые разрушают клетки кожи.
Заболевание опосредуется антителонезависимой гиперчувствительностью замедленного типа (4-го типа) с участием цитотоксических T-лимфоцитов (Т-киллеров), главная функция которых в организме - осуществление лизиса поврежденных клеток.
В настоящее время изучаются два пути развития массивного апоптоза кератиноцитов и обширной отслойки эпидермиса: внешний путь - Fas-индуцированный и внутренний - перфорин/гранзин опосредованный. В итоге эти различные биохимические пути инициации патологического процесса приводят к активации процессов запрограмированной смерти клетки (апоптоза). Массивный апоптоз обусловливает отслоение эпидермиса от дермы и развитие деструктивных повреждений кожи и слизистых оболочек.
Полагают, что Т-клеточный рецептор (рецептор на Т-лимфоцитах), взаимодействуя с инфекционными антигенами, лекарствами или их метаболитами или триггерами, индуцирует на поверхности эффекторных клеток экспрессию гена FasL и, связываясь на клетках-мишенях с Fas-рецептором, приводит к активации ферментов протеаз (ICE-протеазы). Далее при участии белка перфорина (белок, обеспечивающий наличие пор в клетках), и возникновения разрывов мембран митохондрий внутрь клеток проникают гранзимы (ферменты - сериновые протеазы), а после активации каспаз - ферментов, участвующих в осуществлении апоптоза (запрограмированной клеточной смерти), происходит его активация. Таким образом, происходит «программирование» гибели клеток в результате иммуноопосредованного воспаления.
Изучается также роль о запуске апоптоза с повреждения мембран клеточных митохондрий гранулизином. Грапнулизин - межмембранный белок с ферментативной активностью, высвобождаемый Т-киллерами.
Гранулизин и кателицидин, а также другие цитолитические молекулы (β-дефензин, перфорин, гранзим) относятся к веществам, обеспечивающим различные механизмы врожденного иммунитета. Гранулизин синтезируется в гранулах активированных цитотоксических CD8+Т- клетках и NK-клетках, оказывая цитотоксическое действие на опухолевые клетки и широкий спектр грамположительных и грамотрицательных бактерий и внутриклеточных бактерий. Кроме того, показано, что при вакцинации БЦЖ образуются CD4+T-клетки памяти, обладающие способностью экспрессировать гранулизин и перфорин.
Фактически, исходя из современных представлений, посредниками, играющими роль в развитии апоптоза кератиноцитов и участвующими в патогенезе синдрома Ставенса-Джонсона, являются: ФНО-α, лиганд Fas/Fas, перфорин/гранзим и гранулизин. Различные инициирующие пути конвертируются в один общий путь - апоптоз. Итогом программируемой клеточной гибели является деградация клетки: разрушение клеточных структур, определяющих клинические проявления синдрома Стивена-Джонсона.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Стивенса-Джонсона проводится врачом-дерматовенерологом, терапевтом и строится на сочетании сбора жалоб и анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения инструментальных и лабораторных методов диагностики.
В постановке диагноза важное значение имеет тщательно собранный анамнез – установление связи с приемом препаратов, которые могут спровоцировать развитие синдрома, недавно перенесенные вирусные и бактериальные инфекции, проведение прививок.
В настоящее время основополагающими в верификации диагноза синдрома Стивенса-Джонсона являются клинические критерии.
Клиническими признаками развития синдрома являются: гриппоподобные симптомы, появление волдырей на слизистых, распространенные багрово-синюшные, красные пятна или плоские атипичные мишеневидные элементы, площадь отслоения эпидермиса менее чем на 10% поверхности тела, наличие положительного синдрома Никольского, одновременное вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек не менее двух органов.
В экспресс-диагностике можно использовать применение белка- гранулизина, содержание которого возрастает уже на ранних стадиях синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла.
Для исключения наличия вируса герпеса проводят исследование содержимого везикул или соскоба эрозий на ДНК вируса герпеса методом ПЦР.
В клиническом анализе крови может выявляться анемия, лимфопения, эозинофилия (редко). Нейтропения является неблагоприятным прогностическим признаком. При необходимости проводят гистологическое исследование биоптата кожи. При гистологическом исследовании отмечается некроз всех слоев эпидермиса, образование щели над базальной мембраной, отслойка эпидермиса, в дерме воспалительная инфильтрация выражена незначительно или отсутствует.
Синдром Стивенса-Джонсона дифференцируют с вульгарной пузырчаткой, синдромом стафилококковой ошпаренной кожи, токсическим эпидермальным некролизом (синдром Лайелла), для которого характерна отслойка эпидермиса более чем на 30% поверхности тела, реакцией «трансплантат против хозяина», многоформной экссудативной эритемой, скарлатиной, термическим ожогом, фототоксической реакцией, эксфолиативной эритродермией, фиксированной токсикодермией, паранеопластической пузырчаткой.
Основные используемые лабораторные исследования.
- Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ).
- Биохимический анализ крови (включая электролиты).
- Морфологическое исследование препаратов кожи.
Дополнительные используемые лабораторные исследования.
- Определение содержания гранулизина.
Лечение
Лечение пациентов с Синдромом Стивенса-Джонсона проводится только в условиях стационара.
Необходимо прекратить применение препарата, вызвавшего заболевание. Лечение включает применение глюкокортикоидных гормонов, показана также эффективность лечения циклоспорином А. Однако применение глюкокортикоидов эффективно в больших дозах в самом начале заболевания.
Назначают инфузионную терапию (калия хлорид + натрия хлорид + магния хлорид), плазмаферез и гемосорбцию.
При обширных эрозиях проводят поддержание водно-электролитного баланса.
При возникновении инфекционных осложнений назначают антибиотикотерапию. При поражении глаз назначают глазные капли с антибиотиками или с антисептиками, препараты искусственной слезы.
Местно для обработки эрозий на коже, поражений слизистой оболочки полости рта используется наружная терапия растворами антисептических препаратов – изотонический раствор натрия хлорида, перекись водорода, хлоргексидин, мирамистин, фукорцин, бриллиантовый зеленый, обработка глюкокортикостероидными мазями.
Осложнения
Частым осложнением, регистрирующимся более чем у 50% больных, является поражение глаз. Эндофтальмит, развитие рубцового конъюнктивита, кератит и перфорация роговицы и вторичный кератит в 3-10% случаях могут стать причиной слепоты. Возможно сращение конъюнктивы века с конъюнктивой глазного яблока (симблефарон). В ротовой полости - хронические эрозии полости рта.
Поражение слизистых оболочек внутренних органов могут формировать стеноз пищевода, сужение мочевыводящих путей (рубцовый фимоз и синехии влагалища), некроз почечных канальцев.
В редко случаях могут развиться бронхиолит и дыхательная недостаточность, колит и проктит, перианальные абсцессы и рубцы.
На коже возможно формирование рубцов и присоединение вторичной инфекции.
Профилактика
Основная профилактика синдрома Стивенса-Джонсона - исключение лекарств, провоцирующих данное состояние.
Какие вопросы следует задать врачу
Можно ли заранее выяснить, что назначенный препарат может привести к развитию синдрома Стивенса-Джонсона ?
Советы
При развитии выраженной аллергической реакции у человека после приема препарата или во время вирусного /бактериального инфекционного заболевания немедленно обратитесь к врачу – это может быть угрожающие для жизни состояние.