Танжерская болезнь

Описание

Болезнь Танжера (гипо-альфа-липопротеинемия) - редкое нарушение метаболизма липопротеидов, которое характеризуется практически полным отсутствием в плазме липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). К основным клиническим признакам патологии относят – увеличением печени, селезенки, лимфатических узлов и миндалин, периферическая нейропатия у детей и подростков, а также заболеваниями сердечно-сосудистой системы у взрослых.

По данным статистики заболевание регистрируется с частотой 1: 1.000.000 населения.

В организме человека холестерин/холестерол в плазме крови и липиды (жиры) практически полностью находится в составе частиц - липопротеидов, окруженных специфической мембраной, построенной из фосфолипидов, холестерола и белков.

Семейство липопротеидов, согласно классификации по плотности флотации, подразделяется на липопротеиды очень низкой (ЛОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), частицы липопротеина (а)/ЛП(а) – имеющие сходство с липопротеинами низкой плотности, хиломикроны, содержащие наибольшее количество триглицеридов. Нарушение соотношения этих липопротеидов называют дислипидемией/дислипопротеинемии.

В ЛПП, ЛПНП и ЛП(а) содержится наибольшее содержание холестерина и его эфиров, а в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП) из содержание в 3 раза меньше чем в липопротеидах низкой плотности.

Эти частицы выполняют определенные функции. Их основная роль - транспорт липидов – холестерина и его эфиров, триглицеридов, фосфолипидов. Эти соединения не растворимы в водных средах, поэтому для их переносы существуют специальные механизмы переноса в виде липопротеинов. Сам по себе холестерин не относится к липидам (жирным кислотам), это соединение относится к спиртам, но при соединении с жирными кислотами его эфиры становятся липидами.

Биологическая роль липопротеинов многообразна, одна из них – это основная форма переноса эфиров холестерина. Они переносят жирные кислоты в клетки, которые являются субстратами для выработки клетками энергии, осуществляют доставку жирных кислот в клетки необходимых для построения клеточных мембран и синтеза биологически активных веществ. При развитии атеросклеротических изменений в стенке сосудов и развитии атеросклеротических бляшек ЛПНП отлагаются на стенке артерий, что приводит к их тромбированию. В настоящее время доказана связь между содержание ЛПНП и риском развития атеросклероза. Поэтому холестерин с составе ЛПНП называют «плохим холестерином» и повышенный уровень ЛПНП расценивают как атерогенный фактор. Следует учитывать, что атеросклероз и ишемическая болезнь сердца (ИБС) могут развиваться не только при гиперхолестеринемии, но и при других нарушениях метаболизма липидов – при гипертриглицеридемии и при различных вариантах дислипидемий, которые протекают с дефицитом липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

ЛПВП - другой транспортная форма холестерина. Эти частицы участвуют в обратном транспорте холестерина. В этом процессе с помощью ЛПВП избыток холестерина удаляется из клеток и транспортируется в печень для дальнейшего катаболизма. ЛПВП переносят холестерин из периферических органов, включая стенки артерий, в клетки печени, где он превращается в желчные кислоты и выводится из организма. Поэтому этот холестерин в составе ЛПВП часто называют «хорошим холестерином», а повышенный уровень ЛПВП расценивают как антиатерогенный фактор, снижающий риск развития сосудистых катастроф (ИБС, инфаркт, инсульт). Данный механизм считается основным, обеспечивающим опосредованную ЛПВП защиту. Однако в условиях системного воспаления ЛПВП могут подвергаться структурной и функциональной модификации с утратой их защитных свойств и, более того, становиться проатерогенными.

Выяснено, что липопротеиды высокой плотности имеют выраженную гетерогенность – различия в строении. При определении плотности путем ультрацентрифугирования выделены 2 субфракции: большие, легкие и богатые липидами ЛПВП2 и маленькие, плотные, богатые белком ЛПВП3. Другими методами разделения (денатурирующий градиентный гель-электрофорез) ЛПВП2 и ЛПВП3 разделяются еще на 5 отдельных фракций по уменьшению размера: ЛПВП2b, ЛПВП2a, ЛПВП3a, ЛПВП3b и ЛПВП3c. Маленькие плотные частицы ЛПВП3 могут быть эффективнее крупных легких ЛПВП2 с точки зрения их способности выводить окисленные липиды из других липопротеидов и клеточных мембран.

Помимо того, что ЛПВП необходимы для обратного транспорта холестерина (выведения из органов и тканей), они также обладают антиоксидантной, противовоспалительной, антитромботической активностью, участвуют в регуляции сосудистого тонуса. Крупные и мелкие подфракции ЛПВП отличаясь по составу, отличаются и по спектру их биологической, протективной активности и механизмам действия. Наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что функциональность частиц ЛПВП играет более важную роль в защите от атеросклероза, чем содержание ХС-ЛПВП.

Таким образом, в организме в норме «работает» сбалансированная система доставки холестерина, жирных кислот в клетки, осуществляемая во многом ЛПНП и вывод холестерина из клеток в печень при помощи ЛПВП.

Дислипопротеинемии классифицируются в зависимости от того, содержание каких именно липидов и липопротеинов выходит за пределы нормы. Дислипидемией можно назвать повышение содержания холестерина, триглицеридов, а также снижение содержания ЛПВП.

Поэтому сниженный уровень ЛПВП рассматривают как фактор риска развития атеросклероза.

Одной из болезней, сопровождающейся снижением содержания липопротеинов высокой плотности является «танжерская болезнь».

Название болезни происходит от острова Танжер (восточное побережье США). В конце 1959 г. был обнаружен семейный случай болезни у потомков переселенцев в 1686 году с необычными клиническими признаками болезни – миндалины ярко-оранжевого цвета, наличие повышенного количества эфиров холестерина в различных тканях, снижение содержания «хорошего холестерина», что свидетельствовало о наследственной природе патологии.

Болезнь острова Танжер (гипо-альфа-липопротеинемия) – одна из форм наследственного дефицита ЛПВП, приводящая к накоплению эфиров холестерина в системе мононуклеарных фагоцитов, что служит риском раннего развития коронарного атеросклероза. Позже было выяснена причина патологии – мутации гена АВС1 (ATP-binding cassette gene), располагающегося в локусе 9q31, а механизм передачи - наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Установлено, что в основе этой патологии лежит мутация в гене, контролирующем продукцию транспортного белка, переносящего свободный холестерин. Эта мутация локализуется в длинном плече 9-й хромосомы и сопровождается нарушением обратного транспорта холестерина с периферических тканей в печень. Это приводит к накоплению холестерина в тканях и прогрессированию атеросклероза.

Течение болезни относительно благоприятное, люди доживают до 60 лет.

Следует отметить, что дефицит ЛПВП свойствен не только Танжерской болезни, но способен проявляться и при других генетических дефектах, например, он развивается при изменении в генах, контролирующих синтез фермента лецитин-холестерин-ацил-трансферазы (ЛХАТ) и апопротеина А1. Этот фермент вовлечен в ЛПВП – опосредованный обратный транспорт холестерина из тканей в печень с последующим катаболизмом его до желчных кислот. ЛХАТ катализирует этерификацию молекул холестерина, захваченных частицей ЛПВП, вследствие чего образуются гидрофобные молекулы эфиров холестерина, которые переходят из поверхностного слоя в ядро частицы ЛПВП.

Как управлять своим здоровьем: лайфхак для тех, кто хочет жить долго и счастливо

Научный подход в антистресс-пространстве: новые возможности в менеджменте здоровья.

Симптомы

Клинические проявления и тяжесть симптомов могут значительно варьировать у разных пациентов. В общем, для танжерской болезни характерны следующие признаки - очень низкое содержание ЛПВП, гиперплазия миндалин, гепато-лиенальный синдром (увеличение печени и селезенки), помутнение роговицы.

Обычно симптомы болезни регистрируются в детском возрасте (с 5 лет). Наиболее частым проявлением у детей, которое становится стимулом обращения к врачу, является увеличение миндалин, которые покрыты налетом серо-желтого/желто-оранжевого цвета. Цвет обусловлен накоплением холестерина в лимфо-моноцитарных клетках. Такое накопление эфиров холестерина в ретикулоэндотелиальной системе сопровождается гепатоспленомегалией (увеличениие печени и селезенки), иногда в бессимптомной форме. Возможно увеличение лимфатических узлов и возникновение боли в области живота.

Более чем в половине случаев болезни Танжер регистрируется изолированная периферическая нейропатия, которая клинически проявляется в виде 2-х вариантов моторной и сенсорной возвратно-ремиттирующей моно/полинейропатии с началом в детском или подростковом возрасте и сирингомиелиоподобный синдром с диплегией лицевых нервов (двустороннее поражение лицевых нервов) у взрослых, перенесших тонзилэктомию в детском возрасте. Ряд исследователей описывают проявления полинейропатии, протекающей с поражением периферических нервов с мышечной слабостью, ослаблением рефлексов, повышенной утомляемостью и нарушением болевой чувствительности.

При офтальмологическом осмотре выявляется воспаление сетчатки глаза (ретинит) и в редких случаях помутнение роговицы.

При отложении эфиров холестерина в слизистой оболочке кишечника при проведении ректороманоскопии выявляются пятна оранжевого цвета размером до 2- миллиметров.

Признаки атеросклероза и заболевания сердечно-сосудистой системы выявляются не во всех случаях и часто обнаруживаются, когда у больных уже в наличии факторы риска сердечно-сосудистых патологий – ожирение, повышенное артериальной давление, курение.

Формы

Исходя из причин заболевания – мутации в гене АВСА1, идентифицировано несколько полиморфизмов (вариантов) гена АВСА1. Полиморфизмы гена ABCA1 ассоциированы с уровнем ряда показателей липидного обмена: rs363717, rs2230806, rs4149313, rs9282541 – с риском ИБС; rs2230808 – с содержанием общего холестерина в крови; rs363717, rs4149339, rs4149338 – с повышенным содержанием триглицеридов в крови. Полиморфизм rs2230806 связан с уровнем триглицеридов у пациентов с тяжелой дислипидемией. По данным проведенного метаанализа, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности ассоциирован с полиморфизмом rs2246293.

По клиническому течению Танжерская болезнь может протекать в относительно мягкой форме и с выраженными клиническими проявлениями.

Причины

Причиной заболевания являются мутации в гене ABCA1 (хромосома – 9 в области q31.1), кодирующем АТФ-связывающий кассетный транспортер (ABC1) – белок, регулирующий транспорт холестерина и способный ориентировать внутриклеточный холестерин в сторону клеточной поверхности и ускорять его транспорт в сторону липидного ядра ЛПВП при участии основного белка ЛПВП – АпоА1. АВС1 - ключевой белок одной из первых стадий обратного транспорта холестерина, опосредующий отток холестерина и фосфолипидов от мембран клеток к апоА1, способного связывать липиды. Этот белок функционирует, фактически, как насос для выведения холестерина из клеток путем удаления липидов. Мутации в обоих аллелях этого гена вызывают семейный дефицит липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)/болезнь Танжера и, соответственно, снижение содержания апоА1.

В результате мутаций этом гене развивается выраженный дефицит ЛПВП в плазме и отложение холестериновых и ретиниловых эфиров и каротеноидов в нежировых тканях - периферических нервах, задних корешках, печени, селезенке, миндалинах лимфатических узлах, роговице и слизистой кишечника.

Методы диагностики

Диагностика Танжерской болезни проводится врачом-кардиологом, терапевтом и осуществляется на основании данных семейного анамнеза, клинического осмотра и лабораторных методов обследования.

Основу диагностики составляют данные клинического осмотра и лабораторные исследования.

При осмотре могут быть обнаружены основные симптомы Танжерской болезни - увеличенные миндалины, покрытые налетом оранжевого цвета, увеличение печени и селезенки, ритинит.

Липидного профиль характеризуется изолированным дефицитом ЛПВП и очень низким содержанием аполипопротеина А-1 (ApoA1), триглицеридемия (увеличение содержания триглицеридов в крови). Возможно развитие анемии, тромбоцитопении. При биопсии кожи или слизистых в пораженных тканях выявляются пенистые клетки.

При проведении ректороманоскопии в стенках кишечника обнаруживаются пятна оранжевого цвета.

Подтверждение наследственной природы заболевания определяется выявлением мутаций в гене ABCA1.

Основные используемые лабораторные исследования

• Биохимическое исследование крои – спектр липидов.
• Определение содержания аполипопротеина А-1 (ApoA1).
• Выявлением мутаций в гене ABCA1.

Основные используемые инструментальные исследования

• Отоларингологическое исследование (исследование небных миндалин).
• Ректороманоскопия.

Лечение

Специфическое лечение болезни Танжера не разработано. При существенном увеличении миндалин возможна тонзилэктомия.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2019 указывается – «в настоящее время не имеется данных рандомизированных исследований или генетических доказательств, указывающих на то, что повышение уровня ХС-ЛПВП в плазме крови может быть связно со снижением риска развития АССЗ (атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание). В настоящее время неизвестно, будут ли препараты, влияющие на функцию ЛПВП, снижать риск развития АССЗ».

Осложнения

При Танжерской болезни с очень низким содержанием ЛПВП отмечается повышенный риск развития ишемической болезни сердца во взрослом состоянии. Прогноз, как правило, благоприятный и зависит главным образом от прогрессирования периферической нейропатии. Помутнение роговицы приводит к нарушению зрения.

Профилактика

Профилактики болезни Танжер не существует.