Болезнь Хартнупа

Описание

Болезнь Хартнупа – редкое наследственное (генетическое) заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена аминокислоты – триптофана. Помимо нарушения обмена триптофана в организме человека нарушены обменные процессы и ряда других аминокислот – глицина, лизина и метионина.

Основными характеристиками болезни являются - пелагроподобные поражения кожи, психические расстройства, атаксия, гипераминоацидурия (выделение аминокислот с мочой).

Заболевание возникает из-за нарушения транспорта, процессов реабсорбции триптофана и других аминокислот (моноаминодикарбоновых аминокислот) клетками слизистой оболочки кишечнике человека, а также в некоторых отделах канальцев почек. В основе развития заболевания лежит генетическая аномалия специального транспортного белка – переносчика аминокислот, который в основном синтезируется в клетках эпителия тонкого кишечника и почечных канальцев. В итоге это приводит к недостаточному всасыванию триптофана, реабсорбции в почечных канальцах и ограниченному поступлению его в клетки. Аминокислотная последовательность этого переносчика закодирована в гене SLC6A19. Тип наследования патологии - аутосомно-рецессивный. Это означает, что для передачи ребенку признака или болезни, аномальный ген должен наследоваться от обоих родителей, т.е. для проявления болезни нужно, чтобы ребенок унаследовал две копии измененных гена. Таким образом, болезнь реализуется в 25% случаев, 50% шансов на здоровое носительство - если мутировал только один ген, а другая копия, полученная от другого родителя нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем». Помимо болезни Хартнупа по этому типу наследования передаются такие известные болезни как муковисцидоз, фенилкетонурия, спинальная амиотрофия.

Триптофан, лизин, метионин относятся к незаменимым аминокислотам человека и животных – они не синтезируются в достаточном количестве в организме человека и должны поступать с пищей. Дефицит триптофана у человека ведет к снижению массы тела, у новорожденных его дефицит ведет к снижению синтеза белка и вызывает у младенцев анорексию (отсутствие аппетита). У животных его искусственно вызванный дефицит приводит к помутнению роговицы, развитию катаракты, выпадению шерсти и зубов. Важным в биохимии триптофана является то, что эта аминокислота является предшественником таких биологически активных соединений как серотонин, и образования никотинамидадениндинуклеотида (НАД), что связано с образованием витамине РР (никотиновя кислота, ниацин). Из триптофана в ряде последовательных реакций образуется хинолиновая кислота – непосредственный предшественник рибонуклеотида никотиновой кислоты. Недостаток витамин РР приводит к развитию симптомов пеллагры, которая развивается при недостатке этого витамина в пище, поэтому сходные симптомы выявляются и при синдроме Хартнупа, но механизм этого недостатка другой. Более того, в странах, где в качестве источника питания и белка во многом потребляют кукурузу, в которой содержится крайне мало триптофана, формируется белковый дефицит, который называют квашиоркор – белково-калорийная недостаточность или детская пеллагра. Заболевание проявляется психическими расстройствами, снижением интеллекта, задержкой физического развития, прекращением роста, отеками.

Впервые признаки заболевания в виде светочувствительной сыпи, сходные с пеллагрой, нарушение походки, атаксия были выявлены в Англии в 1956 году в одной семье у братьев и сестры по фамилии Хартнуп, что и дало в последующем название этой патологии. Позже, в начале 2000-х годов, благодаря методам молекулярной биологии был выделен ген, мутации в котором и становятся причиной болезни.

По данным медицинской статистики синдроме Хартнупа регистрируется у 1:20.000 живорожденных младенцев, по другим данным этот показатель оценивается как 1:14.000. На территории Российской Федерации ожидаемое ежегодное количество больных может составить 58 больных на 1,7 млн новорожденных.

Какую минеральную воду можно пить беременным: столовая или лечебная, c газом или без?

Какая минералка пойдёт на пользу во время беременности: выбираем эффективную для питьевого режима будущей маме.

Симптомы

К основным появлениям болезни в детском возрасте относят - дебют в детском возрасте с признаками дистонии, атаксии и фотодерматита.

Болезнь Хартнупа манифестирует в первые месяцы жизни ребенка и с возрастом симптоматика может затихать. В ряде случаев болезнь начинается в детстве, некоторые симптомы, как поражение кожи обычно появляются в возрасте 3-9 лет. Дебют болезни в детском возрасте проявляется фотодерматитом, дистонией (непроизвольные мышечные сокращения групп мышц), атаксией. Начало болезни может быть спровоцировано повышением температуры, пребыванием на солнце, стрессами, после употребления лекарственных препаратов. Болезнь проявляется повышенной чувствительностью к солнечным лучам, на коже и слизистых оболочках из-за недостатка витамина РР появляется сыпь, как при пеллагре. Сыпь, как правило, появляется весной и летом после пребывания на солнце на открытых участках тела – лицо, шея, руки, а также в подмышечных впадинах, локтях, коленях. Поражения кожи протекают в виде острого дерматита с образование пузырей, образованием корки и рубцов.

Неврологическая симптоматика определяется в виде атаксии (расстройство согласованности/координации движений), нистагмом, интенционным тремором, повышением периостальных рефлексов (вид двигательных рефлексов). Доминирующим неврологическим симптомом является мозжечковая атаксия, регистрирующаяся у почти у 75% больных. Очевидно, что она провоцируется заболеваниями, сопровождающихся повышением температуры тела и появление сыпи. Походка становится неустойчивой и с широкими движениями. Поражение центральной нервной системы может выразиться в развитии энцефалопатии. Нарастает интеллектуальная недостаточность, эмоциональная лабильность, иногда выраженный психоз (развитие депрессий, страхов, галлюцинации). Для таких детей характерен низкий рост.

Одним из заметных, а иногда сначала единственным появлением болезни является симптом «голубых пеленок». Он связан с тем, что образовавшийся индол из не всосавшегося в кишечнике триптофана, заем превращается в индикан, который после выделения с мочой превращается в соединение синий индиго, дающего у младенцев с болезнью Хартнупа голубые пятна на пеленках.

Возможно присоединение неспецифических проявлений болезни Хартнупа – поносы, боль в области живота, остеопороз, увеличение печени и селезенки, головная боль, обмороки. Очевидны изменения со стороны глаз – появление нистагма, птоза и диплопии.

Формы

Клинические признаки болезни Хартнупа довольно вариабельны, но к основным в детском возрасте относят следующие – пеллагроподобное поражение кожи, мозжечковая атаксия, повышение содержания аминокислот в моче, фоточувствительность, прогрессирующая умственная отсталость.

Причины

Причиной развития болезни Хартнупа являются мутации в гене SLC6A19, расположенного на 5-й хромосоме, в котором закодирована последовательном белка – мембранного переносчика аминокислот, который экспрессируется в мембране эпителиальных клеток кишечника и проксимальных канальцев почек.

Мутации в этом гене приводят к образованию белка неспособного транспортировать аминокислоты из кишечника, происходит также и нарушение реабсорбцию аминокислот, что приводит к выводу триптофана и других аминокислот с мочой. Нарушение транспорта триптофана и его дефицит приводят к недостаточному образованию витамина РР/никотиновой кислоты, что вызывает появление сыпи, которую обнаруживают при пеллагре («шершавая кожа»). Более того, невсосавшиеся аминокислоты, и в частности, триптофан превращаются в кишечнике под действием бактерий в соединения индола (продукты распада аминокислот), которые оказывают токсическое действие на центральную нервную систему и печень.

Механизм развития патологических проявлений при нарушении обмена аминокислот можно объяснить, тем, что многие аминокислоты выполняют существенную роль в метаболизме многих органов человека. Они предшественники многих биологически активных веществ – из них строятся белки, ряд гормонов. Триптофан относится к незаменимым кислотам – помимо того, что он предшественник в синтезе рибонуклеотида никотиновой кислоты и из него синтезируется серотонин. В норме основная часть триптофана (более 95%) превращается в дальнейших реакциях с образованием рибонуклеотида никотиновой кислоты, уменьшая потребность в витамине РР и, только около 1% триптофана, оканчивается синтезом серотонина. Однако, при ряде патологий, например, при опухолевом процессе в кишечнике уже 60% триптофана переходит на синтез серотонина. Недостатку лизина, также выделяющемуся в избытке с мочой при болезни Хартнупа, сопутствуют выраженные неврологические симптомы – чувствительность к шуму, тошнота и головокружение. Таким образом, изменения обмена и количества аминокислот, и в частности, триптофана могут приводить к развитию многочисленных клинических проявлений.

Методы диагностики

Диагностика болезни Хартнупа проводится врачом-педиатром и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, сбора жалоб, обязательного применения лабораторных методов обследования.

В моче выявляется генерализованная гипераминоацидурия, а также индолурия, индиканурия. Генерализованная гипераминоацидурия выявляется при обнаружении в моче аминокислот – триптофана, аланина, серина, треонина, валина, гистидина, фенилаланина, глутамина, тирозина, изолейцина и рядом других, которые при наличии соответствующих клинических признаков будут свидетельствовать в пользу наличия болезни Хартнупа. Содержание этих аминокислот при болезни Хартнупа увеличивается в несколько раз по сравнению с нормой. Содержание триптофана в крови снижено. Подтверждением диагноза является также обнаружение повышенного содержания продуктов распада триптофана – индола, кинуренина. Окончательное подтверждение патологии происходит после проведения молекулярных методов диагностики с целью обнаружения мутаций в гене SLC6A19.

Основные используемые лабораторные исследования

• Анализ мочи на содержание аминокислот, индола (метод ионообменной хроматографии).
• Выявление мутаций в гене SLC6A19.

Лечение

Основу лечения составляет назначение диеты, богатой белком с добавление витамина РР. Для профилактики развития поражения кожи в весенне-летний период применяют защитные кремы. При развитии психических отклонений обосновано применение антидепрессантов, транквилизаторов.

Осложнения

При соблюдении диеты и восполнения дефицита витамина РР тяжесть приступов, клинические симптомы существенно уменьшается или полностью исчезают. При отсутствии лечения возможно развитие тяжелых психозов, отставание в умственном развитии, поражения печени.

Профилактика

Специфической профилактики болезни Хартнупа не существует. При планировании беременности в семье, имеющих родственников с данной патологией, следует обратиться к врачу-генетику.