Болезнь Кори

Описание

Гликогеновая болезнь III типа (син.: болезнь Кори, болезнь Форбса, болезнь Кори-Форбса, лимитдекстриноз, дефицит амило-1,6-глюкозидазы/дефицит «гликоген-деветвящего» фермента) – врожденное/наследственное заболевание, вызываемое дефицитом ферментов, представленного амило-1,6-глюкозидазой и 4-альфа-глюканотрансферазой. Результатом недостаточности фермента является накоплением гликогена аномальной структуры с короткими боковыми ветвями в клетках печени и мышцах. Это относительно доброкачественное заболевание детского возраста основными характеристиками которого являются - гепатомегалия (увеличение печени), гипогликемией натощак в ряде случаев с утратой сознания, задержка роста.

Гликогеновые болезни называют также гликогенозамии и болезнями накопления гликогена. В настоящее время в зависимости от дефицита различных ферментов, участвующих в синтезе и распаде гликогена выделяют 15 основных форм этой патологии.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу наследования - заболевание реализуется, если аномальный ген, в котором закодирован дефектный фермент, передается ребенку от обоих родителей.

Гликоген выполняет важную роль в хранении и поставке энергии, обеспечивая быструю доступность глюкозы для клеток, участвуя в регуляции содержания глюкозы в крови, выполняя роль резервного источника этого сахара.

Гликоген синтезируется и используется преимущественно в печени и мышцах, где впоследствии сохраняется в виде гранул. Фактически гликоген – это полимерная форма молекулы глюкозы. При недостатке энергии (голодание, повышенный распад при физической нагрузке, ряд заболеваний), происходит гликогенолиз (распад гликогена), в результате которого образуется глюкоза, усваиваемая клетками для выработки энергии в виде АТФ, а также для выполнения других различных функций.

После открытия биохимического дефекта в 1952 году биохимиками К.Ф Кори и Г.Т. Кори - отсутствия фермента фруктозо-6 фосфатазы, приводящего к развитию гликогеноза I типа (болезни Гирке), вскоре был открыт другой тип гликогеноза, которому присвоили название – тип III, известный также как «болезнь Кори», в честь ученых открывших механизмы развития этой формы гликогеноза. К.Ф Кори также был изучен цикл превращения избытка молочной кислоты («цикл Кори»), образовавшегося при работе мышц, в глюкозу, но уже в печени, которая поступая в кровь, снова может поступать в мышцу. Таким образом, печень снабжает сокращающиеся мышцы глюкозой с образованием в реакциях гликолиза АТФ, поддерживая расход энергии для сокращения.

По различным оценкам, уровень общей заболеваемости гликогенозами составляет 1 случай на 20 000-43 000 живых новорожденных детей. Гликогеноз III типа встречается у примерно 24% от всех больных гликогенозами. Частота выявляемости этого вида гликогеноза зависит от этнической принадлежности. В популяции североафриканских евреев в Израиле, этот тип гликогеноза встречается с частотой 1:5 400. В Европе частота встречаемости оценивается приблизительно 1:83 000. В США тип III встречается с частотой 1: 100 000 новорожденных. Наибольшая частота встречаемости - 1 : 3600 гликогеноза III типа, а именно подтипа IIIa обнаружена среди населения Фарерских островов в Северная Атлантике.

Гликогеновые болезни имеют разнообразные клинические проявления, которые могут быть связаны с поражением различных органов и систем организма. Однако, в большинстве случаев, болезнь прогрессирует и имеет тяжелый характер, часто приводя к летальному исходу.

Чем полезна минеральная вода во время беременности?

Минералка при беременности: как она помогает будущей маме и малышу?

Симптомы

При гликогеновой болезни Кори (гликогеноз тип III) клинические признаки, в целом аналогичны болезни Гирке (гликогеноз I типа), но они менее выражены, могут купироваться с возрастом, однако возможна прогрессирующая миопатия и формирование цирроза печени.

Клинические симптомы болезни определяются в период рождения или в раннем детстве и характеризуется гепатомегалией, гипогликемией, дислипидемией (нарушением содержания липидов), отставанием в росте и массе, в некоторых случаях с небольшим отставанием в умственном развитии. Иногда выявляется спленомегалия (увеличение селезенки), задержка полового развития, у некоторых больных обнаруживается кардиомегалия (увеличение сердца).

Гипогликемия с утратой сознания в детском возрасте имеет тенденцию к исчезновению в возрасте полового созревания, но остаются плохая переносимость физической нагрузки и миалгии (боли в мышцах) после нагрузки. У небольшого числа больных, развивается миопатия, чаще дистальных мышц. По ряду данных симптомы поражения мускулатуры могут проявиться вместе с нарушением функционального состояния печени. Иногда мышечные симптомы выявляют только у взрослых в отсутствии информации о каких-либо изменениях печени в детстве и последующей жизни.

У взрослых выделяют несколько вариантов клинического течения болезни, затрагивая поражение мышц в виде миопатии (заболевания мышц, проявляющиеся мышечной слабостью).

• 1 вариант – протекает в виде медленно прогрессирующей дистальной миопатии, протекающей с атрофией и слабостью мышц голеней, мышц кистей, особенно тыльных межкостных. У больных без признаков тяжелой мышечной слабости отсутствует миоглобинурия.
• 2 вариант - генерализованная миопатия с поздним вовлечением дыхательных мышц, миалгиями, с быстрым тяжелым поражением мышц тазового пояса и бедер до степени выраженного ограничения движений, а также поражением печени и полиневропатией.
• 3 вариант - миопатия с начальным изолированным поражением дыхательных мышц.
• 4 вариант - минимальная миопатия с преимущественным нарушением функции печени и с медленно прогрессирующей мышечной слабостью. В патологический процесс вовлекаются мышцы сердца с развитием миокардиодистрофии.

Особенностью поражения мышц при болезни Кори является сочетание генерализованной гипотонии мышц и формирование амиотрофического симптомокомплекса в скелетной мускулатуре с ограничением подвижности позвоночника, напоминающим проявления Болезни Бехтерева (анкилозирующий спондилоартроз). Но рентгенологические признаки болезни Бехтерева при гликогенозе III типа отсутствуют.

Клинические признаки поражение печени уменьшается с возрастом и полностью отсутствует в постпубертате. Очень редко возможно прогрессирующее поражение печени вплоть до цирроза и формирования рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). В раннем неонатальном периоде приблизительно в 11% случаях болезни Кори выявляется затяжная желтуха различной степени выраженности. В 10 % обнаруживается формирование аденом печени.

Поражение почек при гликогеновой болезни III типа проявляется ренальным тубулярным ацидозом.

У многих больных с гликогенозом IIIa в разной степени регистрируется поражение сердца - от ЭКГ-признаков желудочковой гипертрофии до выраженной кардиомегалии (увеличение размеров и массы сердца). Поражение сердечно-сосудистой системы встречается более чем у 60% больных. Переизбыток гликогена в миокарде приводит к кардиомегалии и снижению сократительной функции сердца, а гиперлипидемия, способствует раннему развитию атеросклероза коронарных артерий. Вовлечение миокарда в патологический процесс, как правило, манифестирует гипертрофией левого желудочка, в крайне редких случаях могут регистрироваться угрожающие жизни нарушения ритма. Кардиомиопатия определяется у половины пациентов.

У пациентов с гликогненозом III типа в ряде случаев выявляются аномалии лицевого скелета - вдавленная переносица, широкий вздернутый кончик носа, глубоко посаженные глаза, дугообразный рот с тонкой красной каймой.

Болезнь Кори протекает клинически мягче по сравнению с гликогенозом Гирке и обычно больные доживают до зрелого возраста.

Формы

В зависимости от активности каталитических единиц и локализации фермента выделяют 4 подтипа гликогеновой болезни III типа: a, b, c, d.

Подтип IIIa характеризуется дефицитом амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-глюканотрансферазы как в печени, так и в мышцах. Подтип IIIb выявляется у 15% больных и характеризуется недостатком фермента только в печени. Снижение активности либо амило-1,6-глюкозидазы, либо 4- альфа-глюканотрансферазы приводит к развитию подтипов IIIc и IIId, соответственно.

Причины

Причиной возникновения гликогеновой болезни III типа являются мутации гена AGL, кодирующего гликоген-деветвящий фермент, состоящий из 2-х каталитических единиц: амило-1,6- глюкозидаза и 4-глюканотрансфераза, разрушающих боковые цепочки гликогена.

Данная патология развивается вследствие нарушения работы деветвящего фермента, что связано с его недостатком. Этот фермент разрывает связи в местах ветвления цепей гликогена, а при его дефиците не происходит гидролиза α1,6-гликозидной связи. В результате такой дефектной работы фермента, формируется аномальная молекула гликогена с короткими многочисленными внешними ветками. Поэтому для использования гликогена при его распаде могут использоваться самые удаленные от центральной части ветки гликогена. Такая структура гликогена не эффективна в роли резервной молекулы глюкозы. Иными словами, это приводит к отсутствию образования свободной, нефосфорилированной глюкозы в крови, что ограничивает ее доступ для получения энергии. Накопление молекул гликогена с аномальной структурой также также повреждающее действие на клетки (цитотоксическое действие), приводя к дисфункции соответствующих органов.

Методы диагностики

Диагностика гликогеновой болезни типа III (болезнь Кори) проводится педиатром, терапевтом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

При обследовании детей с гликогенозом III типа определяется увеличение печени, гипогликемия, отставание в росте. С возрастом эти симптомы угасают, но остается плохая переносимость физической нагрузки, боли в мышцах после нагрузки, миопатия различной степени, мышечная слабость, определяется нарушение сердечного ритма, увеличение размеров сердца.

По клиническому течению болезнь Кори (тип III) сходна с

гликогенозом Гирке (гликогеновая болезнь I типа), но болезнь Кори отличается более мягким течением. Дифференцировать эти два гликогеноза можно после проведения биохимических исследований.

Для выставления точного диагноза необходимо проведение анализа гена AGL для обнаружения мутаций, изменяющих гликозидазную и трансферазную функции фермента.

В биохимическом анализе крови определяется увеличение повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), холестерина, триглицеридов и уменьшение содержания глюкозы (гипогликемия), нормальное содержание лактата и мочевой кислоты. При развитии миопатии у взрослых в крови определяется существенное увеличение активности фермента креатинфософкиназы (КФК). На фоне глюкагона пргоисходит незначительное повышение гликемии, лактат не повышается. В отличие от болезни Гирке, при болезни Кори возникает избыток кетоновых тел, который вызывает кетоацидоз.

В мышцах и эритроцитах выявляется снижение активности гликоген-деветвящий фермента. При гистохимическом исследовании тканей мышц отмечается скопление измененного гликогена.

При выполнении УЗИ определяется гепатомегалия, при выполнении электронейромиографии (ЭНМГ) выявляются миогенные и неврогенные изменения, замедление скорости проведения импульса по нерву. На ЭКГ определяются признаки гипертрофии левого желудочка.

Основные используемые лабораторные исследования

• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (глюкоза, лактат, АСТ, АЛТ, КФК, кетоновые тела).
• Гистологическое исследование биопсийного материала (мышцы, печень).
• Молекулярно-диагностическое исследование (секвенирование), выявление мутаций в гене гена AGL.
• Проведение теста с глюкагоном.
• Определение активности амило-1,6- глюкозидазы (печень, мышцы, эритроциты).
• Определение содержания гликогена (биопсийный матерал, мышцы)

Основные используемые инструментальные исследования

• УЗИ печени, почек.
• Электронейромиография (ЭНМГ).
• Электрокардиография (ЭКГ).

Лечение

Лечение гликогеновой болезни III типа (болезни Кори) заключается в контроле глюкозы крови и избегании гипогликемии.

Чтобы не усугублять развитие лактат-ацидоза рекомендовано ограничивать или исключать продукты, содержащие фруктозу, галактозу, лактозу. Но ограничения сахара при этом гликогеноза зачастую не требуется. Для поддержания нормального содержания глюкозы в крови детям в ночное время достаточно использования сырого кукурузного крахмала. Для предупреждения развития кетоацидоза рекомендовано исключить продукты, богатые среднецепочечными триглицеридами. Назначают белковую диету с высоким содержанием белка.

Для коррекции работы печени, почек, профилактики остеопороза рекомендовано назначение гепатопротекторов, липотропных веществ. При возникновении метаболического ацидоза рекомендовано назначение щелочных растворов (натрия гидрокарбоната, цитрата калия).

Осложнения

Прогноз при гликогеновой болезни III типа (болезни Кори) более благоприятный по сравнению с гликогеновой болезнью I типа (болезнь Гирке). После 5 лет жизни и особенно при достижении пубертата прогрессирование болезни замедляется. Течение заболевания зависит от наличия пораженных мышц. Частым проявлением болезни Кори у детей бывает фиброз печени. Деструктивные процессы в печени могут замедляться, а при прогрессировании формируются цирротические изменения. Некоторые больные с этим типом гликогеноза гликогенозом входят в группу высокого риска развития остеопороза. Поражение сердечной мышцы может завершиться кардиомегалией.

Профилактика

Профилактики болезни Кори не существует. При планировании беременности можно пройти медико-генетическое консультирование. На стадии внутриутробного развития проводят пренатальную диагностику болезни - определения активности амило-1, 6-глюкозидазы в культуре амниоцитов, культуре и биоптате хориона методами молекулярной диагностики.