Болезнь Рефсума
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Болезнь Рефсума НМСН IV типа (синдром Рефсума, наследственная полиневротическая атаксия) - генетически детерминированное расстройство окисления фитановой кислоты с ее накоплением в тканях организма, приводящим к неврологическим нарушениям, ухудшению зрения, слуха, обоняния, ихтиозным изменениям кожи, нарушениям со стороны сердца.
Заболевание впервые было описано в 1946 году норвежским неврологом Сигвальдом Бернхардом Рефсумом (1907-1991). Он описал заболевание, характеризующееся наследственным/семейным характером наличия полинейропатии (поражение периферической нервной системы), мозжечковой атаксии и пигментной дистрофии сетчатки, приводящей в нарушению зрения. Наследственная природа заболевания была расшифрована после обнаружения факта участия в развитии болезни двух генов – PHYH и PEX7, участвующих в работе фермента финатоил-КоА-гидроксилазы и его транспортера в пероксисомы (органеллы клетки). В результате недостатка ферментов происходит избыточное накопление фитановой кислоты (жирная кислота), поступающей с пищей, что приводит к появлению патологических клинических симптомов со стороны многих органов.
Поэтому болезнь Рефсума относят к пероксисомным болезням - группе заболеваний, обусловленных нарушением ферментативных реакций внутри пероксисом, нарушением процессов транспорта белков через мембраны этих органелл и работы рецепторы.
Пероксисомы представляют собой органеллы (небольшие структуры внутри клеток) похожие на лизосомы, в которых находится около 40 типов ферментов, принимающих участие в окислительном метаболизме клетки, обмене желчных кислот (синтез желчных кислот из спирта холестерина), жирных кислот, холестерина, процессах глюконеогенеза. В них происходит также происходит образование гликолипидов - плазмалогенов для построения миелиновой оболочки нервных волокон. При помощи этих ферментов осуществляется распад полиаминов, происходит окисление длинноцепочечных жирных кислот. Помимо окисления жирных кислот, в пероксисомах за счет образования перекиси водорода и фермента каталазы происходит инактивация токсичных веществ. При помощи этого механизме в пероксисомах печени инактивируется почти половина поступающего спирта. Поэтому нарушение работы этих ферментов становится причиной возникновения пероксисомных болезней. Такие нарушения обычно приводят к накоплению в тканях и биологических жидкостях одного или нескольких веществ. При болезни Рефсума - это накопление фитоновой кислоты, характеризующейся разветвленной цепью.
По клинической систематике болезнь Рефсума ряд авторов относят к мотосенсорной нейропатии 4-го типа - НМСН IV типа. Наследственные мотосенсорные нейропатии - генетически гетерогенная группа заболеваний периферических нервов, в основе которых лежит первичный дефект в структуре периферических нервов (миелиновая оболочка или осевой цилиндр-аксон), различающихся типом наследования, клиническим полиморфизмом, особенностями электронейромиографических изменений, объединенных одним названием ввиду сходства основных клинических проявлений заболевания.
Тип наследования болезни Рефсума - аутосомно-рецессивный. Это означает, что для проявления болезни у ребенка нужно, чтобы он унаследовал от каждого из родителей мутантную форму гена, в котором закодирована аминокислотная последовательность фермента финатоил-КоА-гидроксилазы.
Это редкое заболевание и четкой статистики не приводится. По ряду данных это заболевание может встречаться с частотой 1 случай на 1 миллион жителей. Начало болезни обычно регистрируется в детско-юношеском возрасте. В среднем выявляется в интервале от 10 до 40 лет (по другим данным в возрасте от 1 года до 50 лет). На фоне симптомокомплекса мотосенсорной полиневропатии отмечается мозжечковая атаксия (дискоординация движений), пигментный ретинит, катаракта, ихтиоз, аносмия, сколиоз, деформация стоп по типу фридрейховских, кардиомиопатия. Заболевание в целом характеризуется доброкачественным течением.
Симптомы
Болезнь Рефсума характеризуется развитием многочисленных клинических симптомов. Манифестируя обычно в возрасте 10-40 лет, заболевание медленно прогрессирует на протяжении долгого времени, но может протекать и с волнообразным характером течения. В ряде случаев наблюдается быстрое ухудшение с внезапным смертельным исходом при поражении сердца.
В общем, заболевание характеризуется следующими признаками/симптомами, в первую очередь с поражением нервной системы: дистальная симметричная демиелинизирующая сенсомоторная полиневропатия нередко с гипертрофией нервов (утолщение нервных стволов); мозжечковая атаксия; постоянно выявляемым симптомом является - пигментная дегенерация сетчатки; развитие катаракты и помутнение роговицы; аносмия (отсутствие восприятия запахов); ихтиоз; двусторонняя нейросенсорная тугоухость; эпифизарная хондродисплазия; возможно наличие костных деформаций в виде укорочения 4 предплюсновой кости и синдактилия; наличие дилатационной кардиомиопатии и развитие сердечной недостаточности.
У некоторых пациентов больных определяются - полая стопа, сколиоз, сахарный диабет.
Замещение линолевых и арахидоновых кислот дермы на фитановую кислоту приводит к специфическим кожным изменениям в виде ихтиоза. У больных выявляется сухость и шелушение кожи, присущая вульгарному ихтиозу. Изменения кожи появляются в детстве, выявляясь только на кистях и стопах, но могут носить и генерализованный характер.
Мозжечковая атаксия может быть одним из основных проявлений многих наследственных болезней обмена и, в частности, болезни Рефсума. В клинической неврологии под атаксией понимается частичная или полная утрата возможности поддерживать нормальную позу и совершать плавные движения.
Выделяют взрослую форму заболевания с началом после 10-летнего возраста и инфантильную у детей, с дебютом до 10 лет.
Взрослая форма болезни выявляется, начиная с подросткового возраста. Болезнь медленно прогрессирует и проявляется классическими признаками: полиневропатией (поражением периферической нервной системы), мозжечковой атаксией и пигментной дистрофией сетчатки с нарушением зрения. При осмотре у пациентов определяются – атаксия в виде нарушения походки, парестезии в ногах, парез разгибателей, пигментный ретинит (нарушение зрения), гемералопия (ночная слепота). Нередко отмечаются деформация стопы в виде значительного увеличения свода стопы (полая стопа), аносмия, возможно поражение кожи по типу ихтиоза, поражения сердца в виде кардиомиопатии и нарушениями проводимости.
Инфантильная форма манифестирует в возрасте от 2,5 до 10 лет. В отличие от взрослого варианта болезни при данной форме клинической картине преобладают признаки черепно-лицевой дисморфии. В наличии заметные нарушения лицевого скелета: эпикантус (складка прикрывающая внутренний угол глазной щели, спускающаяся с верхнего века на нижнее/в норме существует у лиц монголоидной расы), плоская спинка носа и низкорасположенные уши. При осмотре выявляются значительные неврологические отклонения - выраженная мышечная гипотонией, судороги, существенная задержка нервно-психического развития/умственная отсталость, определяется пигментный ретинит и нейросенсорной тугоухость. При осмотре возможна гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки) и нарушение функции печени.
Формы
Выделяют две формы болезни Рефсума: взрослый и инфантильный (детский) варианты.
Дефицит фитаноил- КоА-гидроксилазы (оксидазы фитановой кислоты) взрослых приводит к нарушению превращения фитановой кислоты поступающей с пищей. Клинически это проявляется типичными симптомами – дегенеративные изменения в нервах, мозжечковая атаксия и нарушение зрения (пигментная дистрофия сетчатки.)
Инфантильный тип, помимо дефекта метаболизма фитановой кислоты, характеризуется нарушением обмена желчных кислот. Клинически выражены признаки черепно-лицевой дисморфии и умственная отсталость.
Причины
Болезнь Рефсума - аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с дефицитом фермента - фитанол-КоА-гидроксилазы, содержащегося в пероксисомах, преимущественно в печени, почках и Т-лимфоцитах, что приводит и накоплению фитановой кислоты (жирная кислота с разветвленной цепью), которая является продуктом метаболизма жиров. В норме эта кислота подвергается расщеплению на более мелкие молекулы, подвергающиеся дальнейшим превращениям.
Патогенез заболевания связан с накоплением в организме фитановой кислоты в периферической нервной системе, ЦНС (головном и спинном мозге), внутренних органах – печени, почках, сердце. Это связанно с генерализованным нарушением биологических функций пероксисом и отсутствием или значительным уменьшением количества пероксисом в печени. Дегенеративные изменения, возникающие из-за накопления фитановой кислоты затрагивают периферические нервные стволы, передние рога и корешки спинного мозга, мозжечковые тракты, зрительные, глазодвигательные, обонятельные и слуховые нервы.
Непосредственной причиной возникновения болезни Рефсума являются мутации в генах PHYH (в 90% случаях) и PEX7, в которых закодированы аминокислотные последовательности фермента фитаноил-КоА-гидроксилазы, осуществляющей превращение фитановой кислоты и белка – фактора пероксисомного биогенеза 7 (рецептор PTS2), ответственного за транспорт фитаноил-КоА-гидроксилазы в пероксисомы. Мутации в этих генах приводят к снижению синтеза нормально функционирующего фермента, что и приводит к увеличению содержания фитановой кислоты.
Методы диагностики
Диагностика проводится врачом-неврологом, генетиком и осуществляется на основании данных семейного анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов обследования.
При клиническом осмотре диагноз предположительно выставляется на выявлении совокупности характерных признаков – полиневропатия, мозжечковая атаксия, нарушение зрения, поражение кожи по типу ихтиоза, кардиомиопатия, потеря обоняния (аносмия), глухота. В младшем возрасте – наличие черепно-лицевых дисморфизмов, задержка нервно-психического развития.
В результате недостатка фитаноил-КоА-гидролазы биохимический анализ крови показывает увеличение содержания фитановой кислоты в сыворотке крови, что и подтверждает наличие болезни Рефсума. В моче содержание фитановой кислоты доходит до 1500 мкмоль/л (при норме 19 мкмоль/л). В цереброспинальной жидкости выявляется повышение содержания белка до 6 г/л. Фитановая и пристановая кислоты обычно не повышены у детей грудного возраста, так как они не потребляют продукты, богатые этими кислотами.
При гистологическом исследовании тканей обнаруживаются дегенеративные изменения в периферических нервах, клетках передних рогов спинного мозга, мозжечковых путях и сетчатке глаза.
Подтверждение наследственного генеза болезни проводят при помощи обнаружения мутаций в генах PHYH и PEX7.
Для обнаружения изменений миелина используют МРТ.
Полиневропатический характер поражения периферической нервной системы можно определить при помощи электронейромиографии (ЭНМГ).
Изменения сетчатки выявляют при помощи офтальмологических методов исследования.
На ЭКГ могут определяться отрицательные зубцы Т.
Основные используемые лабораторные исследования
- Определение содержания фитановой кислоты в сыворотке крови.
- Гистологическое исследование тканей.
- Выявление мутаций в генах PHYH и PEX7 .
Основные используемые инструментальные исследования
- Офтальмологические исследования.
- Электрокардиография (ЭКГ).
- Электронейромиография (ЭНМГ).
- Магнитно-резонансная томография (МРТ).
Лечение
Лечение болезни Рефсума симптоматическое. Наибольшая роль в лечении отводится диете. Для сокращения поступления фитановой кислоты с продуктами необходимо постоянно ограничить прием продуктов содержащих данную кислоту - исключить употребление зеленых овощей,
зелени и животных жиров. В рационе следует сократить молочные продукты, баранину, говядину, жирную рыбу (треска, тунец, морской окунь).
Для снятия симптомов болезни и торможения прогрессирования неврологических нарушений одновременно с диетой хорошие результаты достигаются применением плазмафереза, позволяющего достигать почти нормальных значений фитановой кислоты.
Для смягчения неврологической симптоматики применяют антихолинэстеразные препараты, витамины группы В, назначают лечебную физкультуру и массаж.
Коррекцию слуха проводят при помощи слуховых аппаратов. Удаление катаракты требует хирургического вмешательства.
При деформации стоп назначают ношение ортопедической обуви.
Осложнения
Прогноз болезни Рефсума при адекватном лечении благоприятный. При невыполнении условий терапии заболевание прогрессирует, что сопровождается в усилении неврологической симптоматики - атаксии, выраженным парезам, регистрируется существенное ухудшение слуха и зрения. Дегенеративные изменения в нервах проводящей системы сердца обусловливают возникновение аритмии, что может стать причиной внезапной смерти пациента.
Профилактика
Профилактики болезни Рефсума не существует.