Болезнь Таруи

Описание

Болезнь накопления гликогена VII (болезнь Таруи) – наследственное заболевание/генетическое, приводящее к накоплению гликогена в клетках различных тканей, поражая преимущественно мышцы.

Болезнь Таруи (гликогеновая болезнь VII типа) вызвана наследственным дефицитом фермента - мышечной фосфофруктокиназы (ФФК/PFK) и проявляется сочетанием миопатии (поражение мышц) и гемолиза. Как правило, данная патология начинается в раннем детстве и вызывает болезненные судороги или контрактуры при физической нагрузке, ограничение физической активности, гиперурикемию (повышение содержания мочевой кислоты), компенсированную гемолитическую анемию и, реже, миоглобинурию. По-видимому, это заболевание больше распространено среди людей еврейско-русского происхождения, а его тип передачи аутосомно-рецессивный. Клинический фенотип VII сходен с таковым при болезни Мак-Ардля.

Гликоген – полимерная форма глюкозы разветвленной формы, которая образуется (гликогенез) при помощи ряда ферментативных реакций и распадается (гликогенолиз) при помощи других ферментов. Синтез гликогена происходит во всех клетках организма человека. Он запасается в клетке в виде гранул, а при необходимости – увеличение физической активности или в промежутках между приемом пищи/голодание распадается на глюкозу, которая поступает в клетки и при утилизации в ряде реакций сопровождается выделением энергии в виде АТФ. АТФ (аденозинтрифосфорная кислота) необходима для мышечного сокращения и осуществления многих биохимических реакций.

При нарушении работы этих ферментов гликоген накапливается в организме, а в ряде случаев происходит синтез аномального гликогена, который оказывает разрушающее действие на клетки. Впервые состояния, связанные с накоплением гликогена в органах стали подробно изучать в первой трети прошлого века. Такие заболевания стали называть болезнями накопления гликогена или гликогенозами. В 1929 году немецким врачом-патологом Е. фон Гирке была изучена патология, с определенными клиническими признаками, связанная с накоплением гликогена преимущественно в печени и почках. Гликогеноз получил название по имени исследователя – «болезнь Гирке». Позже было выяснено, что патология развивается из-за генетически детерминированной недостаточности фермента обмена углеводов глюкозо-6 фосфатазы, что является причиной накопления гликогена. Выяснилось также, что болезней накопления гликогена/типов гораздо больше и это зависит от дефекта определенного фермента. По мере открытия типов гликогеноза им присваивали номер (болезнь Гирке – гликогеновая болезнь I типа) и давали имя исследователя-первоткрывателя.

Впервые болезнь Таруи была описана в 1965 году японским врачом С. Таруи (S.Tarui), которому в порядке очереди присвоили название - гликогеновая болезнь VII типа.

Это было первое генетическое заболевание связанное не с ферментами, обеспечивающих непосредственно синтез или распад гликогена, а с ферментом гликолиза – фосфофруктокиназой. В реакциях гликолиза происходит превращение глюкозы в условиях нормального доступа кислорода в основном до пирувата и до лактата в условиях гипоксии (при дефиците кислорода). Нарушение работы фосфофруктокиназы вследствие ее недостаточности или полного отсутствия ограничивает скорость гликолиза. При этом заболевании также как и при других гликогенозах происходит накопление гликогена в клетках мышц и других органах.

У человека идентифицированы три изофермента фосфофруктокиназы (ФФК/ PFK) в различных тканях, состоящей из трех субъединиц: PFK-M (мышцы), PFK-L (печень) и PFK-P (тромбоциты). Мутации в фосфофруктокиназе-М приводят к мышечной слабости из-за энергетического дефицита в работающих мышцах.

Это заболевание с аутосомно-рецессивным механизмом передачи – для реализации болезни у ребенка нужно, чтобы он получил измененный ген, в котором закодирован дефектный ген, от обоих родителей, т.е. по одной копии от отца и матери. Полагают, что заболевание наиболее распространено среди лиц еврейско-русского происхождения.

Какую минеральную воду можно пить беременным: столовая или лечебная, c газом или без?

Какая минералка пойдёт на пользу во время беременности: выбираем эффективную для питьевого режима будущей маме.

Симптомы

Болезнь Таруи имеет сходные клинические проявления с болезнью Мак- Ардля, но регистрируется реже. В общем, данный тип гликогеновой болезни при классическом варианте, характеризуется следующими основными признаками - физические нагрузки провоцируют слабость мышц и мышечные судороги, выявляется задержка роста, в ряде случаев выявляется гемолитическая анемия, гиперурикемия, существует риск развития рабдомиолиза (поражение мышц), поражение центральной нервной системы и развитие энцефалопатии.

Непереносимость повышенной физической нагрузки, сопровождается развитием миалгий (болями в мышцах), судорогами и слабостью мышц, исчезающими после отдыха. Непереносимость к физическим нагрузкам более выражена в детском возрасте. Миалгии и судороги сопровождаются тошнотой, рвотой, обмороком, возможны эпиприпадки. У некоторых пациентов эпизодически после интенсивного мышечного напряжения определяется миоглобинурия (появление мышечного белка миоглобина в моче), что свидетельствует о поражении мышц и развитии рабдомиолиза (разрушение ткани скелетных мышц). Феномен «второе дыхание», характерный для болезни Мак-Ардля также регистрируется, но в редких случаях.

В ряде случаев в отличие от классического течения болезни регистрируются и другие проявления признаки - начало до 2 лет после рождения, медленно прогрессирующая слабость мышц проксимальных отделов конечностей без судорог или миоглобинурии. У некоторых грудных детей при прогрессирующей миопатии в раннем возрасте определяется мышечная гипотония и быстро прогрессирующая фатальная миопатия с признаками поражения головного мозга. Возможна гемолитическая форма без признаков поражения мышц.

Формы

По характеру течения болезни Таруи выделяют несколько вариантов: классическая форма; начало заболевания у молодых взрослых, медленно прогрессирующая слабость мышц проксимальных отделов конечностей и поясов без судорог (преимущественно икроножных мышц/крампи синдром) или миоглобинурии; начало до 2 лет после рождения, гипотония и быстро прогрессирующая фатальная миопатия с признаками поражения головного мозга; гемолитическая форма без признаков поражения мышц

Причины

Причиной развития болезни Таруи (гликогеновая болезнь VII типа) является недостаточность фосфофруктокиназы мышечного типа, возникающей вследствие мутаций гена фосфофруктокиназы. В настоящее время описано более 20 мутаций в данном гене, тип наследования наследование аутосомно-рецессивный.

Фосфофруктокиназа, фермент, ограничивающий скорость гликолиза в мышцах, что проявляется непереносимостью физической нагрузки, мышечной слабостью и спазмами. Было обнаружено, что дефицит фосфофруктокиназы (ФФК/ PFK) является дефицитом субъединиц PFK-M. Ряд исследователей предположили, что физические нагрузки, вызывающие гипервентиляцию и респираторный алкалоз, в свою очередь, прямо или косвенно повышают щелочную хрупкость эритроцитов и последующий гемолиз.

Мышечные проявления, такие как судороги при физической нагрузке и миоглобинурия при чрезмерной физической нагрузке, являются типичными клиническими признаками болезни накопления гликогена VII и V типов, при этом наблюдаются также гепатомегалия и гипогликемия.

Механизм повышения мочевой кислоты при болезни Таруи, а также при гликогенозах V и III типов связан с большим расщеплением АТФ в мышцах во время физической нагрузки в результате нарушения синтеза АТФ. Повышенный распад АТФ и накопление продуктов его распада - АДФ или АМФ приводят к усилению распада до пуриновых нуклеозидов, что сопровождается увеличением синтеза мочевой кислоты, конечного метаболита пуринов.

Методы диагностики

Диагностика болезни Таруи (гликогеновая болезнь VII типа) проводится педиатром, терапевтом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра c верификацией диагноза при помощи лабораторных и инструментальных методов обследования.

Из данных анамнеза можно выяснить - непереносимость к мышечным нагрузкам, боли и слабость в мышцах исчезающих после отдыха, судороги.

После развития судорог и миалгии в крови определяется повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови, это выявляется также после мышечного напряжения, а в моче определяется миоглобин. После физических нагрузок к крови происходит повышение содержания мочевой кислоты, которое обычно превышает содержание при гликогенозе III и V типов.

В тоже время не определяется увеличения содержания уровня молочной и пировиноградной кислоты в крови, взятой во время и после ишемического теста. При гистохимическом исследовании мышц выявляется увеличение количества гликогена и снижение активности фосфофруктокиназы мышечного типа. Содержание гликогена в пораженном органе повышено и имеет нормальную структуру. Для подтверждения диагноза также проводят исследование активности фосфофруктокиназы в эритроцитах и культуре фибробластов. При развитии гемолиза определяется гипербилирубинемия (увеличение содержания билирубина) в сыворотке крови и ретикулоцитоз (увеличением числа ретикулоцитов).

Для постановки точного диагноза проводят молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене фосфофруктокиназы.

При проведении злектромиографии (ЭМГ) во время спазма мышцы определяется биоэлектрическое «молчание». При поражении мышц нижних конечностей назначают проведение МРТ.

Основные используемые лабораторные исследования

• Биохимический анализ крови (глюкоза, пируват, лактат, мочевая кислота, КФК).
• Гистохимическое исследование биопсийного материала (мышцы).
• Определение содержания гликогена и его формы (биопсийный материал).
• Определение миоглобина в моче.
• Молекулярно-диагностическое исследование (секвенирование), выявление мутаций в гене фосфофруктокиназы.
• Исследование активности фосфофруктокиназы в культуре фибробластов.

Основные используемые инструментальные исследования

• Электромиография.
• МРТ нижних конечностей.

Лечение

Специфическое лечение болезни Таруи не разработано и носит симптоматический характер. Для уменьшения риска судорог и миоглобинурии необходимо снизить интенсивность физических нагрузок.

Осложнения

Прогноз при болезни Таруи относительно благоприятный. При тяжелом течении болезни возникают трудности в осуществлении производственной и повседневной деятельности.

Профилактика

Профилактики болезни Таруи не существует. При наличии в семье данного типа гликогеноза и планировании ребенка можно пройти генетическое консультирование.