Галактоземия

Наименование и код в МКБ-10

E74.2 Нарушения обмена галактозы

Симптомы

Галактоземия – наследственная ферментопатия (болезнь при которой какой-либо фермент или ферменты отсутствуют или неактивны), в основе которой лежит генетическая мутация. Частота возникновения этой патологии составляет 1 на 50 000 новорожденных детей.

При галактоземии нарушается преобразование галактозы (молочного сахара) в глюкозу. Таким образом, галактоза и промежуточные продукты обмена (метаболиты) накапливаются в крови и тканях организма, оказывая тем самым токсическое воздействие на различные органы: центральную нервную систему, печень, почки, селезенку, кишечник, глаза.

Симптомы галактоземии появляются через несколько суток после рождения, с поступлением материнского молока в организм. У ребенка появляется рвота, диарея, нарастают желтуха, слабость. Малыш отказывается от груди. В дальнейшем начинает увеличиваться печень, селезенка, появляются непроизвольные движения глаз, развивается катаракта (помутнение роговицы).

В зависимости от тяжести заболевания выраженность симптомов галактоземии может варьировать. Следует отметить, что галактоземия может протекать и с одним изолированным симптомом или в бессимптомной форме. С ростом ребенка отмечается отставание в психомоторном развитии, нарушается речь, он отстает в весе и росте.

Формы

В зависимости от дефекта одного из трех основных ферментов, участвующих в превращении галактозы, выделяют 3 типа галактоземии:

  • Классическая галактоземия I типа, обусловленная недостаточностью фермента галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ). Этот тип галактоземии также включает в себя вариант Дуарте, когда у больных имеется один генетический участок, несущий определенную мутацию..
  • Недостаточность фермента галактокиназы (ГАЛК) - галактоземия II типа.
  • Дефицит фермента уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ или эпимеразы) – галактоземия III типа.

Различают легкую, среднюю и тяжелую формы галактоземии.

Причины

Развитие галактоземии возможно в том случае, если ребенок унаследует оба дефектных гена от родителей, по одному от каждого – это аутосомно-рецессивный путь передачи.

Мутации обнаруживаются в генах, кодирующих ферменты, участвующих в превращении галактозы. При этом создается наследственный дефицит этих ферментов с развитием соответствующей клинической картины.

Проверить симптомы
Проверьте ваши симптомы и получите картину вероятных заболеваний, а также подробный алгоритм дальнейших действий.

Диагностика

Диагноз выставляется на основании наличия клинических признаков, жалоб, анамнестических данных и осмотра пациента, обязательно подтверждается лабораторными и генетическими методами. Инструментальные методы диагностики применяются для выявления осложнений и при дифференциальной диагностики с другими заболеваниями со сходным клиническим течением.

Галактоземия входит в список пяти заболеваний, включенных в государственную программу неонатального скрининга. У всех детей на 3-5 сутки жизни в роддоме исследуется капиллярная кровь (из пяточки) на данные заболевания. При наличии положительного результата, проводится повторный тест. Диагноз подтверждает генетик.

При объективном обследовании могут быть выявлены снижение массы тела, иктеричность (желтушность) кожных покровов, гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки), геморрагические проявления (маленькие синяки на коже, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям), увеличение объема живота (из-за развития асцита - скопления жидкости в брюшной полости). Неврологическая симптоматика выражается синдромом угнетения - вялостью, нарушением рефлексов (реже – возбуждением).

Диагностика направлена на определение содержания в сухом пятне крови концентрации общей галактозы путем неонатального скрининга (обследования новорожденных), при положительном результате – определение активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтраснферазы (ГАЛТ) и мутаций в генах. ДНК-исследование осуществляют в образце цельной крови. Взятие образца крови для ДНК-исследования производят из периферической вены.

Диагностически значимым считается снижение активности фермента ГАЛТ в высушенных пятнах крови < 2,5 Е/гHb, в цельной крови – < 1,3 Е/гHb.

Подтверждающая ДНК-диагностика классической галактоземии включает в себя два этапа:

  • Скрининг на наиболее частые мутации в гене ГАЛТ и вариант Дуарте;
  • Полный анализ гена методом прямого автоматического секвенирования (определение генетической последовательности) для выявления более редких мутаций.

Лабораторные исследования выявляют повышение содержание галактозы в крови, увеличение активности трансаминаз (ферментов печени АЛТ, АСТ) и повышение содержания билирубина. В биохимических анализах крови часто определяется гипогликемия (снижение уровня глюкозы крови) и гипоальбуминемия (снижение уровня белка альбумина), может быть повышенным содержание аммиака и аминокислот – фенилаланина, тирозина и метионина. Наблюдается снижение синтеза факторов свертывания крови. Нередко обнаруживается гиперхлоремический метаболический ацидоз (нарушение кислотно-основного равновесия в организме с повышенным уровнем хлора), гиперфосфатемия (повышение уровня фосфатов в крови), генерализованная гипераминоацидурия (повышенное выведение аминокислот), что свидетельствует о нарушениях работы канальцев почек.

Ультразвуковое исследование почек проводится для выявления гепатомегалии (увеличения печени) и спленомегалии (увеличения селезенки), нефромегалии (увеличении размеров почек), асцита. Всем пациентам необходимо: проведение электрокардиографии (ЭКГ), офтальмоскопии с использованием щелевой лампы для выявления катаракты или другой патологии зрительного анализатора. По показаниям проведение компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга для диагностики повреждений центральной нервной системы.

Рекомендуется всем пациентам старше 5 лет проведение рентгенографии (денситометрии – исследование, которое измеряет плотность костной ткани) для диагностики остеопороза (снижения плотности костной ткани).

При наличии у ребенка клинических проявлений классической галактоземии в сочетании с положительным результатом неонатального скрининга на галактоземию и нормальной активностью фермента ГАЛТ проводится поиск мутаций в гене GALE, кодирующем фермент уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразу (ГАЛЭ), для исключения галактоземии III типа.

Дифференциальная диагностика проводится с:

  • Болезнями, сопровождающимися повышенным выделением сахара (меллитуриями (выделением с мочой различных сахаров), сахарным диабетом, цистинозом (скопление аминокислоты цистина в разных тканях), синдром Фанкони (генетическая болезнь, приводящая к избыточному выведению с мочой глюкозы, бикарбоната, солей фосфора, мочевой кислоты, калия и некоторых аминокислот);
  • Болезнями, сопровождающимися увеличением печени и желтухой (гепатит (воспаление печени), токсоплазмоз (паразитарная инфекция), синдром Криглера-Найара (генетическая болезнь с желтухой и поражением нервной системы), недостаточность фермента α–антитрипсина, тирозинемия (нарушение обмена аминокислоты тирозина, приводящее к повреждению печени), тип Ι, синдром Фанкони-Бикеля (наследственное заболевание с повреждением печени и почек), болезнь Нимана-Пика тип С (накопление холестерина в мозге и других тканях), болезнь Вильсона (нарушение обмена меди с повреждением внутренних органов), дефицит печеночного белка - цитрина, печеночная гемангиоэндотелиома - сосудистая опухоль и др.);
  • С врожденными аномалиями желчевыводящей системы (открытый портокавальный шунт - сообщение между воротной веной и нижней полой веной, гипоплазия (недоразвитие) внутрипеченочной портальной вены, закупорка желчного тракта, в том числе синдром Алажиля (отсутствие или маленький диаметр желчных протоков);
  • С прогрессирующим внутрипеченочным холестазом - недостаточным поступлением желчи в двенадцатиперстную кишку (болезнь Байлера - нарушение транспорта желчных кислот);
  • С транзиторной (преходящей) гипергалактоземией, которая отмечается при позднем закрытии венозного протока и исчезает в течение 2-3-5 месяцев после его закрытия.

Основные используемые лабораторные исследования:

  • Галактоза в крови (цельная кровь).
  • Галактоза (пятна высушенной крови, неонатальный скрининг).
  • Определение активности галактозо-1-фосфатуридилтраснферазы.
  • Галактоза в моче.
  • Биохимический анализ крови (включая – трансаминазы, билирубин и его фракции, глюкозу, фосфор, белок, альбумин).
  • Ген GALT, мутаций в гене GALT: р.Gln188Arg, p.Lys285Asn, IVS3-2a->c, p.Met142Lys, p.Leu358Pro, p.Asn314Asp.
  • Ген GALE мутации.

Основные используемые инструментальные исследования:

  • УЗИ органов бр