Синдром Беквита-Видемана
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Беквита-Видемана – генетическое заболевание, характеризующееся триадой признаков – омфалоцеле (выпячивание органов брюшной полости из дефекта передней брюшной стенки в области пупка), макроглоссией (увеличенный язык) и макросомией (крупный плод).
Генетически - это сложная мультигенная патология, причиной которой являются генетические и эпигенетические изменения (например, метилирование ДНК), влияющие на экспрессию рост-регулирующих генов расположенных на одиннадцатой хромосоме (11p15). В большинстве случаев синдром Беквита–Видемана возникает спорадически и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. При семейном типе наследования путь передачи – аутосомно-доминантный, когда для реализации болезни достаточно получить одну измененную (мутантную) копию гена.
К этим доминирующим признакам болезни относят и нередко выявляемые/дополнительные клинические признаки синдрома Беквита-Видемана: гемигиперплазия (увеличение размеров половины тела); спланхномегалия (увеличение размеров внутренних органов); неонатальная гипогликемия (гипогликемия новорожденых); пупочная грыжа; диастаз прямых мышц живота (расхождение мышц); эмбриональные опухоли; цитомегалия фетальной коры надпочечников; вертикальные бороздки на мочках и кожные вдавления на задней поверхности ушных раковин/«насечки на мочке уха»; аномалии развития почек.
Кроме этого при этой патологии могут отмечаться: многоводие во время беременности; преждевременные роды крупным плодом; аномалии черепа (гипоплазия средней трети лица); капиллярные мальформации на туловище и внутренних органах. Нередко можно обнаружить пигментные невусы - яркие пылающие пятна темно-вишневого цвета, телеангиэктазии, на аутопсии множественные гемангиомы в печени. У мальчиков возможен крипторхизм, увеличение яичек и полового члена, а у девочек в ряде определяется гиперплазия матки, клитора и яичников.
Впервые состояние ребенка, характеризующееся постоянным сочетанием омфалоцеле, гигантизмом (ускоренная прибавка массы тела и роста уже с первого месяца жизни) и макроглоссией было описано в 1963 году врачом-педиатром из германии Ханс-Рудольф Видеманом (H.R. Wiedeman, 1915-2006). В том же году американский патолог Джон Брюс Беквит (J.B. Beckwith, 1933) опубликовал работу с описанием аналогичных изменений, но уже в сочетании с висцеромегалией (гепатонефро-кардиомегалия) и гипогликемией новорожденных. Наличие таких симптомов в дальнейшем получило название первых исследователей - синдром Видемана-Беквита.
Опасность синдрома заключается в том, он имеет предрасположенность к эмбриональным злокачественным перерождениям, таким как опухоль Вилмса (опухоль почки/нефробластома), гепатобластома или рабдомиосаркома.
Частота встречаемости оценивается как 1 случай на 15.000 новорожденных. По другим данным популяционная частота встречаемости оценивается в интервале 1:10.000 - 1:13.700 с равной вероятностью для лиц женского и мужского пола. Однако истинная частота может быть и выше за счет недиагностированных случаев с неполными или мягкими фенотипическими проявлениями синдрома.
Симптомы
Клиническая симптоматика синдрома Беквита-Видемана достаточно разнообразна. Исходя из наличия основных (практически постоянных признаков) и довольно часто регистрируемых различают « большие» и «малые» симптомы болезни.
К «большим» основным признакам относят: макросомию (гигантизм при рождении), макроглоссию, омфалоцеле, висцеромегалию, насечки на мочках ушных раковин, гемигиперплазию, эмбриональные опухоли. Наиболее значимыми «малыми» признаками являются: неонатальная гипогликемия, лицевые дисморфии, пламенеющий невус, диастаз прямых мышц живота.
Основными жалобами (со стороны родителей) являются - жалобы на чрезмерный рост и вес, большой язык (макроглоссия), асимметрию тела, дефект передней брюшной стенки (омфалоцеле или пупочная грыжа).
Склонность к увеличению массы тела отмечается уже при рождении. Масса ребенка обычно превышает 4000 г, а длина более 52 см.
Макроглоссия часто отмечается уже с рождения. Увеличенный в размерах язык не помещается во рту, за счет чего рот ребенка постоянно открыт, что затрудняет не только процесс сосания, но даже дыхание новорожденного. В более позднем возрасте макроглоссия становится причиной дизартрии (расстройство речи).
Важным клиническим симптомом при данной патологии является неонатальная гипогликемия, которая регистрируется с частотой до 60 % случаев. Гипогликемия новорожденного – снижение концентрации глюкозы в крови менее 2,6 ммоль/л в периоде новорожденности независимо от срока гестации. Персистирующие неонатальные гипогликемии – гипогликемии, сохраняющиеся более 7 суток жизни новорожденного. Наиболее частые причины персистирующих гипогликемий: дефицит контринсулярных гормонов, снижение чувствительности к адренокортикотропному гормону, гиперинсулинизм при синдроме Беквита-Видемана и ряд других патологий. Гипогликемия у новорожденного манифестирует уже на 1–3-и сутки после рождения. Развивающиеся за счет этого коматозные состояния могут повлечь за собой смерть ребенка на первом году жизни или тяжелое органическое поражение мозга, сопровождающееся умственной отсталостью. Симптомы гипогликемии самопроизвольно убывают в течение первых месяцев жизни ребенка.
Формы
Наиболее частой формой хромосомного дисбаланса при синдроме Беквита–Видемана является частичная трисомия сегмента 11р15.5 с дупликацией отцовского происхождения. У 20 % больных выявляется мозаичная отцовская изодисомия хромосомы 11.
Реже развитие синдрома обусловлено эпигенетическими нарушениями в результате которых происходит потеря импринтинга и, как следствие, биаллельная экспрессия импринтированного гена IGF2. В этом случае у больных не выявляется однородительская дисомия или какие-либо хромосомные перестройки.
Причины
Синдром Беквита-Видемана в настоящее время относят к болезням геномного импринтинга. В эту группу входят также следующие хорошо известные заболевания – Алгельмана, Прадера-Вилли, Сильвера-Рассела и ряд других.
В ходе онтогенеза принципиально важным оказывается соблюдение баланса хромосом материнского и отцовского происхождения. В ряде случаев ребенок получает «работающий» ген только от одного из родителей, что получило название геномного импринтинга. У человека аналогичные нарушения наблюдаются при пузырных заносах, когда увеличение дозы отцовского генома ведет к усиленной пролиферации клеток трофобласта (зародыша).
85% случаев проявления симптома Беквита-Видемана являются первыми в семье (спорадические), в то время как 15% случаев связаны с наследственной передачей, когда болен родитель.
Развитие синдрома Беквита-Видемана связано с нарушением баланса экспрессии импринтированных генов в регионе 11p15.5 (CDKN1C, KCNQOT1, Н19, IGF2). Это комплексное, мультигенное заболевание, вызванное рядом различных генетических причин/мутации и эпигенетических/негенных изменений (метилирование ДНК, модификации гистонов), которые приводят к нарушению регуляции транскрипции генов регуляции роста на хромосоме 11p15.
Импринтинг геномный (генный или хромосомный) - феномен различной экспрессии аллелей/генов в зависимости от родительского происхождения. В участках генома, подверженных импринтингу (от англ. imprint — отпечаток, запечатление), экспрессируется только одна аллель (аллель - альтернативное состояние гена) - отцовская или материнская. Геномный импринтинг это эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов развивающегося организма (у ребенка) в зависимости от их родительского происхождения т.е. гены экспрессируются (механизмы реализации наследственной информации), в зависимости от того, от кого они унаследованы, от матери или от отца. Процесс импринтинга приводит к инактивации отцовской или материнской копии некоторых генов. Иными словами, экспрессия импринтированного гена в организме-потомке определяется его родительским происхождением, то есть зависит от того, передается ли он геномом от отца или матери.
Под эпигенетическими изменениями/модификациями ДНК понимают изменения, не затрагивающие последовательность нуклеотидов в ДНК. После образования ДНК такие основные процессы включают - метилирование ДНК и метилирование гистонов (белки хромосом, участвующих в нормальном функционировании ДНК). Активные гены в клетках не метилированы, в случае метилирования промоторов генов отмечается подавление их экспрессии.
В основе геномного импринтинга лежат специфические структурно-молекулярные изменения отдельных участков хромосом, происходящие во время формирования мужских и женских половых клеток, которые приводят к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов у потомства. В участках генома, подверженных импринтингу, обнаруживается не биаллельная, а моноаллельная экспрессия генов, причем, если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель, и наоборот. Например, ген IGF2 (это импринтированный ген) в котором запрограммирован инсулиоподобный фактор роста, транскрибируется в норме только с отцовской хромосомы.
Известно несколько причин возникновения синдрома Беквита-Видемана, которые обычно приводят к изменениям экспрессии одного или нескольких генов в определенном локусе короткого плеча 11 хромосомы (11р15), являющимся критическим регионом для этого синдрома. Дефекты центров импринтинга на коротком плече хромосомы 11 за счет нарушения метилирования являются самой частой причиной синдрома - 50-55% случаев. В этом регионе находятся два центра импринтинга (IC1 и IC2), которые регулируют дифференцированное проявление генов материнского и отцовского происхождения. IC1 регулирует экспрессию генов IGF2 и H19, а IC2 регулирует экспрессию генов CDKN1C и KCNQ1OT1. При этом в нормальных условиях ген IGF-2, определяет стимуляцию роста и развития органов и тканей, а гены CDKN1C и H19, наоборот, отвечают за синтез ингибиторов клеточной пролиферации. При нарушении центров импринтинга происходит и нарушение функции генов IGF-2, CDKN1C и H19, что и является причиной избыточного роста тканей и пролиферации клеток.
Семейные случаи возникновения синдрома обусловлены мутациями в материнском аллеле гена CDKN1C или структурными перестройками хромосом, затрагивающими участок хромосомы p15.5. В гене CDKN1C расположенном на коротком плече 11-й хромосомы кодирован белок p57 - супрессор клеточного цикла, ограничивающий деление и рост клеток.
Изучается влияние применения вспомогательных репродуктивных технологий на развитие заболеваний с геномным импринтингом. Показано, что применение различных технологий как - экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), перенос эмбриона, искусственная инсеминации спермы мужа или спермы донора, инъекции сперматозоида в цитоплазму клетки и ряд других сопряжены со сроками приобретения импринтов и эпигенетического перепрограммирования ДНК.
Например, установлено, что риск развития синдрома Беквита-Видемана у детей, рожденных после применения таких технологий, повышается в 3-6 раз. При этом практически во всех случаях возникновение синдрома связано с нарушением импринтинга материнской аллели гена KCNQ1B.
Мутации, ассоциированые с синдромом Беквита-Видемана, обнаружены также в гене IGF2 (инсулиноподобный фактор роста 2).
Развитие гипогликемических состояний связано с гиперплазией островковых клеток поджелудочной железы, приводящей к гиперинсулинемии. Гиперпродукция инсулина, обладающего анаболическим действием, развивается уже внутриутробно, а с его действием может быть связана макроглоссия, макросомия и висцеромегалия.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Беквита-Видемана проводится врачом-педиатром, неонатологом и осуществляется на основании данных семейного анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов обследования.
Клинически наличие синдрома можно заподозрить при наличии с фенотипических особенности уже рождения: гигантизм при рождении, гемигиперплазия, гипогликемия в первые дни жизни, врожденные дефекты закрытия передней брюшной стенки, макроглоссия, а также гипогликемия в первые дни жизни, чрезмерно быстрый рост в младшем детском возрасте, висцеромегалия.
Диагностика синдрома Беквита-Видемана строится по определенному алгоритму – достаточному количеству «больших» и малых «признаков».
«Большие признаки» включают: дефект передней брюшной стенки (омфалоцеле или пупочная грыжа); макроглоссия; макросомии; гемигиперплазия; передние складки мочки уха и / или задние спиральные ямки (двусторонние или односторонние); висцеромегалия (печени, почек, селезенки, поджелудочной железы и надпочечников); эмбриональное опухоли в детском возрасте; аномалии почек; расщелина неба; наличие предрасположенности - в семье есть случаи синдрома Беквита-Видемана.
«Малые признаки»: неонатальная гипогликемия; пламенеющий невус; кардиомегалия, кардиомиопатия; аномалии развития лица/лицевые дисфорфизмы; расхождение прямых мышц живота; опережение костного возраста; во время беременности - многоводие, большая плацента и/или толстая пуповина, преждевременные роды.
Для постановки клинического диагноза синдром Беквита-Видемана требуется наличие, по крайней мере, трех «больших» признаков или двух «больших» и одного «малого» признака.
В биохимическом анализе крови в 60% возможна гипогликемия.
Детям с клиническими признаками синдрома Беквита-Видемана нужно пройти кариотипирование. Изменения метилирования и мутации в генах KCNQ1OT1, CDKN1C, H19 проводятся методами молекулярной диагностики.
По данным УЗИ внутренних органов можно обнаружить увеличение размеров печени, сердца, обеих почек и других органов. Для более четкой визуализации изменений внутренних органов назначают проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии (КТ).
Изменение работы сердечной мышцы определяют при помощи проведения ЭКГ и ЭхоКГ (эхокардиография).
Основные используемые лабораторные исследования
- Биохимический анализ крови (включая глюкозу).
- Кариотипирование.
- Выявление мутаций в гене CDKN1C (секвенирование ДНК).
- KCNQ1OT1, H19 метилирование.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ брюшной полости.
- Компьютерная томография (КТ).
- Магнитно-резонансная томография (МРТ).
- ЭКГ, ЭхоКГ.
Лечение
Основным направлением в терапии пациентов с синдромом Беквита-Видемана является коррекция аномалий развития. Затруднения речи при большом языке подлежат коррекции вместе с логопедом, иногда требуется частичной резекции языка. Если макроглоссия ведет к нарушению дыхания и глотания, то производится клинообразная резекция части языка. Омфацеле, пупочная грыжа больших размеров также подлежит хирургической коррекции. Увеличенные конечности могут нуждаться в хирургической коррекции их длины. Аномалии развития костей лицевой части (гемифациальная гиперплазия) может потребовать выполнения пластических операций. Гипогликемии в периоде новорожденности требует мониторирование содержания глюкозы введения раствора глюкозы. При отсутствии эффекта от адекватной внутривенной инфузии глюкозы в течение 24-48 ч возможно введение глюкокортикостероидов.
Осложнения
Эпигенетические мутации, которые являются причиной синдрома Беквита-Видемана, создают опасные предпосылки для развития у этих детей таких эмбриональных опухолей как гепатобластома, нефробластома, рабдомиокарцинома, а также карцинома коры надпочечников.
Неонатальные гипогликемии могут приводить к различным неврологическим нарушениям в постнатальном периоде, в том числе к необратимому поражению головного мозга.
Профилактика
Профилактики синдрома Беквита-Видемана не существует. При наличии в семье данного синдрома можно пройти медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика осуществляется с помощью биопсии хориона или амниоцентеза.