Синдром Гудпасчера
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Гудпасчера (легочно-почечный синдром, геморрагическая интерстициальная пневмония с нефритом, анти-БМК-болезнь) - прогрессирующее аутоиммунное заболевание, обусловленное наличием специфических антител к базальной мембране капилляров клубочков почек и/или альвеол легких. Патологический процесс клинически проявляется легочными кровотечениями в результате развития легочного пневмонита и картиной быстропрогрессирующего гломерулонефрита.
Заболевание относится к аутоиммунной патологии, поскольку в его основе лежит выработка организмом человека антител против собственных белков почек и легких с поражением этих органов.
Анти-БМК-болезнь («болезнь Гудпасчера») в настоящее время относят к числу редких заболеваний с заболеваемостью порядка одного нового случая на 1 млн населения в год. У взрослых частота выявляемости синдрома Гудпасчера составляет 0,5–1,0 на 1 000 000 в год у взрослых и существенно меньше у детей. Определяется два пика заболеваемости. Первый регистрируется в 20–30 и второй пик в пожилом возрасте в интервале 60–70 лет. Соотношение частоты заболевания между женщинами и мужчинами составляет 6–8:1. Заболевание чаще поражает мужчин молодого трудоспособного возраста. Заболевание имеет неблагоприятное течение, почти у 40% пациентов патологический процесс оканчивается терминальной почечной недостаточностью. Число фатальных исходов довольно велико – 25% больных погибают. Причинами летальных исходов служат легочные кровотечения, иногда осложнения от присоединившихся инфекций.
На принятой классификации (2012 г) под болезнью Гудпасчера понимают иммунокомплексный васкулит мелких сосудов, ассоциированный с наличием циркуляции антител или отложением антител в базальной мембране капилляров клубочков (анти-БМКАТ) и альвеолах, что способствует поражению почек и легких. В биохимическом смысле анти-БМК это аутоантитела к коллагену 4-го типа. Первое подтверждение, что данный синдром индуцирован такими антителами, относится к работам 1973 года.
Симптомы заболевание впервые более подробно были описаны в 1919 американским врачом ученым-патофизиологом Эрнестом Гудпасчером (Ernest William Goodpasture 1886-1960). В этот период им наблюдался пациент, у которого после симптомов гриппа развилось сильное кровохарканье с одновременными признаками поражения почек. Прогрессирование болезни окончилось дыхательной недостаточностью, развитием почечной недостаточности, анемии, что привело к гибели больного. Патологический процесс получил название своего исследователя – «болезнь Гудпасчера» в 1958 году благодаря исследователям этой болезни из Австралии.
В настоящее время чаще применяется термин «анти-БМК-болезнь», который объединяет широкий спектр клинических проявлений заболевания, обусловленного наличием анти-БМК-АТ. Поражение почек в рамках этой нозологии обозначают термином «анти-БМК-гломерулонефрит». В отечественной литературе для обозначения поражения почек и легких, ассоциированных с появление антител к базальной мембране клебочкой часто применяется термин «синдром Гудпасчера».
Симптомы
В ряде случаев заболевание может начинаться с общих симптомов. Регистрируется субфебрильная температура, общее недомогание, потеря массы тела.
Из более характерных симптомов первыми, как правило, появляются - кашель, прогрессирующая одышка, цианоз, боль в грудной клетке, кровохарканье и легочное кровотечение. К легочным проявлениям добавляется симптоматика поражения почек - гематурия, уменьшение объема выделенной мочи (олигурия), периферические отеки, артериальная гипертензия (выявляется у половины пациентов)
Развиваясь по типичной форме, синдром Гудпасчера имеет следующую клиническую картину заболевания - классический легочно-почечный синдром, с одновременным поражением легких в сочетании с гломерулонефритом. Такое проявление синдрома наблюдается у подавляющего большинства пациентов – в 60–80% случаев, а в среднем у половины больных одновременно возникает кровотечение из альвеол.
Злокачественное течение болезни характеризуется рецидивирующей геморрагической пневмонией и прогрессирующим диффузным гломерулонефритом. Заболевание быстро прогрессирует с формированием почечной, реже легочной недостаточности. При этом варианте в ранние сроки развивается железодефицитная анемия, которая может носить выраженный характер.
Умеренный тип течения болезни развивается медленнее с умеренными клиническими признаками. Изменения в почках выявляются в более поздний период с явлениями протеинурии и изменениями в осадке мочи.
Медленная форма синдрома характеризуется клиническими признаками хронического гломерулонефрита с развитием почечной недостаточности с начала заболевания и до его конечных проявлений с периодами прогрессирования и отсутствием симптомов. Легкие могут поражаться в конце болезни, а симптом кровохарканья при таком течении может не проявляться.
Примерно в 20% случаев, определяется только поражение почек и реже только легочные проявления. Поражения легких могут проявляться как кровохарканьем, так и развитием альвеолярного кровотечения. Это приводит к прогрессирующей дыхательной недостаточности и гибели больного.
Из внелегочных и внепочечных проявлений при синдроме Гудпасчера могут быть - увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), боли в суставах и мышца (артралгия, миалгия). В некоторых случаях определяется двусторонний ретинит и увеит.
При физикальном обследовании пациентов можно выявить характерные клинические признаки синдрома кашель, кровохарканье, признаки дыхательной недостаточности - одышка, цианоз, гипоксемия. При аускультации легких выявляется крепитация, влажные мелкопузырчатые хрипы.
Формы
Клиника синдрома довольно вариабельна. Выделяют три варианта его течения: злокачественный, умеренный и медленный. Злокачественный характеризуется рецидивирующей геморрагической пневмонией и прогрессирующим диффузным гломерулонефритом. В ряде случаев наблюдают молниеносное течение болезни.
Наряду с типичным течением болезни Гудпасчера с развитием гломерулонефрита и поражения легких (почечно-легочный синдром) выделяют атипичное течение, когда основным проявлением является развитие геморрагического альвеолита, с развитием острой дыхательной недостаточности, а поражение почек протекает с мочевым синдромом, но без развития почечной недостаточности. Атипичный вариант развития болезни может протекать более благоприятного, чем в типичных случаях, варианта течения анти-БМК, и в ряде оканчивающийся при адекватном лечении восстановлением функции почек.
Причины
Точные механизмы, приводящие к развитию синдрома Гудпасчера, не выяснены. Имеются данные о генетической предрасположенности к развитию заболевания. Рассматривается предположение, что данный синдром ассоциирован генами гистосовместимости - HLA-DR15, DRB1*1501, DRB1(*)1502.
К факторам у лиц с генетической предрасположенностью, которые могут стимулировать развитие синдрома, относят - курение, вдыхание паров углеводородов и органических растворителей, влияние вирусов гриппа и ВИЧ, влияние лекарств - пеницилламина и алемтузумаба.
Непосредственной причиной развития болезни Гудпасчера является выработка иммунной системой человека антител (обычно класса G – IgG1 и IgG3) к фрагментам цепей коллагена 4-го типа, который участвует в формировании базальной мембраны клубочков почек (анти-БМК) и альвеол легких. Основной мишенью для антител являются два эпитопа неколлагенового домена α3-цепи нити коллагена 4-го типа, а также у меньшего количества пациентов – эпитопы α5- и α4-цепей коллагена. Образовавшиеся антитела связываются с молекулами коллагена и нарушают работу почек и легких, разрушая альвеолы.
Участие анти-БМК-АТ в патогенезе заболевания доказано в результате экспериментальных исследований в 1967 г.
Такое иммуноопосредованное повреждение базальной мембраны капилляров клубочков приводит к развитию анти-БМК-ассоциированного гломерулонефрита. В клубочках почек происходит развитие некроза капилляров с формированием полулуний (специфические формирования в клубочках, определяемые при гистологическом исследовании биоптата почек) – сначала клеточных, а затем фиброзных, что вскоре приводит к быстрому прогрессированию почечной недостаточности.
При вовлечении в патологический процесс капилляров альвеол легких, обеспечивающих газообмен, происходит формирование геморрагического альвеолита, что служит причиной альвеолярных кровотечений. При поражении легких определяются признаки выраженной дыхательной недостаточностью легких, развивается одышка, кашель, определяется цианоз, гипоксемия.
Методы диагностики
К диагностическим критериям, позволяющим заподозрить наличие синдрома Гудпасчера, относят: рецидивирующие (повторяющиеся) кровотечения из альвеол, проявляющиеся кровохарканьем, легочным гемосидерозом (отложением железа/гемосидерина в ткани легких) и развитием железодефицитной анемии; развитие экстракапиллярного гломерулонефрита и интенсивным нарастанием почечной недостаточности; лабораторное подтверждение наличия в крови больного антител к базальной мембране капилляров клубочков (Анти-БМК-АТ).
Для верификации синдрома Гудпасчера наряду с выявлением у пациента легочно-почечного синдрома необходимо проведение серологического исследования крови и гистологического исследования почек или легких.
Стандартом постановки диагноза служит морфологическая картина биоптата почки, при котором определяется пролиферативный гломерулонефрит с фокальными некрозами и полулуниями (пораженные клубочки почек при микроскопии имеют вид полулуний/ «сморщенные клубочки»), наличие линейных, проводимых при помощи реакции иммунофлюоресценции, отложений иммуноглобулинов IgG и комплемента на мембранах клубочков почек и альвеол. Считается, что без таких исследований подтвердить диагноз – синдром Гудпачера, не представляется возможным.
Лабораторным диагностическим признаком, позволяющим подтвердить диагноз, служит выявление анти-БМК методом иммуноферментного анализа (ИФА) в крови. Наличие антител можно определять также в биоптатах легких и почек. Следует учитывать, что в редких случаях антитела при установленном диагнозе не выявляются, но причины такого явления не ясны.
При морфологическом исследовании биоптатов почек с применением методов обнаружения антител к базальным мембранам обнаруживаются линейные отложения антител вдоль базальной мембраны клубочков, альвеол и капилляров. Такое линейное отложение антител IgG характерно для быстропрогрессирующего гломерулонефрита первого типа.
В ряде работ было обнаружено, что в 10% случаев с синдромом Гудпасчера в крови появляются антинейтрофильные цитоплазматические антитела к миелопероксидазе. Это ассоциировано с более тяжелым поражением почек и легких с более высокой летальностью.
В клиническом анализе крови определяются – увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), гипохромная железодефицитная анемия, лейкоцитоз.
В анализе мочи - протеинурия, гематурия, цилиндрурия. В пробе по Зимницкому - гипоизостенурия. В биохимических анализах крови определяется увеличение содержания креатинина, мочевины.
В общем анализе мокроты выявляется значительное количество эритроцитов, альвеолярных клеток с гемосидерином (соединение железа с белком).
Рентгенографически и по данным компьютерной томографии у больных наблюдались двусторонние инфильтраты легких с тенденцией к слиянию. Определяются изменения в виде двусторонних узелковых и интерстициальных затемнений по типу «матового стекла».
Дифференциальная диагностика болезни Гудпасчера проводится с гранулематозом Вегенера, системной красной волчанкой (СКВ), синдромом Цеелена-Геллерстеда (идиопатический легочный гемосидероз).
Болезнь Вегенера - аутоиммунное заболевание, гранулематозный-некротизирующий васкулит, обычно поражающий верхние дыхательные пути, почки, легкие, но без выработки антител к базальной мембране клубочков. Отличием СКВ от синдрома Гудпасчера является отсутствие антител к базальной мембране клубочной при СКВ и наличие антинуклеарных антител. При идиопатическом легочном гемосидерозе регистрируются повторные легочные кровотечения, но без развития нефрита.
Дифференциальная диагностика также предусматривает учитывать возможность наличия у пациента - пневмонии, туберкулеза, микроскопического полиангиита, синдрома Черджа-Стросса, криоглобулинемического васкулита, антифосфолипидного синдрома, саркоидоза, лимфоидных поражений легких (лимфоматоидный гранулематоз), опухолевого процесса в легких.
Основные используемые лабораторные исследования.
- Выявление анти-БМК методом иммуноферментного анализа (ИФА), кровь.
- Исследовании биоптатов почек, легких с применением методов обнаружения антител к базальным мембранам.
- Гистологическое исследование ткани почек.
- Биохимический анализ крови.
- Клинический анализ крови
- Общий анализ мочи (выявление протеинурии, эритроцитурии).
- Общий анализ мокроты.
Основные инструментальные методы исследования
- Рентгенография легких.
- КТ легких.
- УЗИ почек.
Лечение
Синдром Гудпасчера без адекватной терапии протекает в злокачественной форме и оканчивается быстрой гибелью пациентов от почечной недостаточности, прогрессирующей дыхательной недостаточности и кровотечения из легких. При злокачественном характере течении смерть может наступить в течение нескольких недель. При медленном течении болезни срок жизни продляется до нескольких лет.
Для купирования гломерулонефрита эффективна терапия глюкокортикоидами и цитостатиками. Назначение цитостатиков и преднизолона приводит к снижению воспалительных процессов и к снижению выработки аутоантител. Для выведения из циркулирующей крови антител и прекращения их разрушительно влияния на клетки клубочки печени и клетки легких назначают проведение плазмафереза. При прогрессировании синдрома, выраженных альвеолярных кровоизлияний, развития дыхательной недостаточности необходима искусственная вентиляция легких. При формировании тяжелой почечной недостаточности необходимо проведение гемодиализа, а при неотложных случаях - трансплантация почки.
Осложнения
Течение синдрома носит неуклонный характер. При отсутствии адекватной терапии синдром Гудпасчера имеет злокачественное течение, приводя к быстрой гибели пациентов от прогрессирующей острой ренальной и дыхательной недостаточности, профузного легочного кровотечения.
Профилактика
Специальных мер профилактики от развития синдрома Гудпасчера не существует. Можно рекомендовать проводить профилактику от простудных заболеваний и отказаться от вредных привычек (курение, употребление наркотиков).
Какие вопросы следует задать врачу
- Появление эритроцитов/крови в моче возникает только при синдроме Гудпасчера ?
- Можно ли полностью вылечить синдром Гудпасчера ?
Советы
При появлении следов кроки в моче и мокроте немедленно обратитесь к врачу.