Синдром Леше-Нихана

Описание

Синдром Леша-Нихена - наследственный (генетический) дефект, регистрирующийся у лиц мужского пола, проявляющийся увеличением образования мочевой кислоты, повышением ее содержание в крови и повышением экскрециии мочевой кислоты с мочой. Клинически синдром протекает хореатетозом (быстрыми и порывистыми движениями), приступами агрессивного поведения со стремлением повреждать собственное тело (членовредительством), умственной отсталостью, уратной нефропатией и формированием камней, ранним развитием хронической болезни почек.

В настоящее время заболевания генетической природы и соответствующие пороки развития человека являются сложной проблемой для здравоохранения по всему миру. По данным Центра контроля болезней 25–39% больных педиатрических клиник сталкиваются с наследственными болезнями, что указывает на высокий вклад наследственной патологии в детскую заболеваемость. Среди наследственных заболеваний связанных с нарушением пуринового обмена (биохимических реакций, обеспечивающих превращение нуклеотидов, входящих в состав многих молекул, включая ДНК и РНК) наиболее распространенными являются подагра и синдром Леша-Нихана, при которых происходит аномальное увеличение уровня мочевой кислоты в организме.

В 1959 году появилось первое сообщение о ребенке мужского пола, у которого одновременно определялось повышенное содержание мочевой кислоты, нарушение центральной нервной системы и своеобразное аутоагрессивное поведение с умственной отсталостью. Немногим позже в 1964 году американским студентом медиком Michael Lesch (1939-2008 гг.) и американским педиатром William Leo Nyhan (1926 г.р.) были описаны случаи появления в одной семье у детей подобных симптомов - членовредительством и двигательными нарушениями. Они определили ведущую роль нарушения обмена пуринов в патогенезе заболевания. В их честь и был назван этот редкий синдром.

Частота встречаемости синдрома оценивается в среднем как 235.000 : 380.000 новорожденных. Частота варьирует в разных популяциях, составляя 1:380 тыс. в Канаде и 1:235 тыс. в Испании. Тип наследования Х-сцепленный.

Это заболевание обусловлено интенсивным синтезом мочевой кислоты с раннего возраста, возникшего из-за изменения свойств фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, который катализирует превращение гуанина и гипоксантина. В результате и образуется повышенное количество гипоксантина, а затем ксантина из которого образуется мочевая кислота.

В зависимости от причины выделяют первичные и вторичные дисметаболические нефропатии с высоким риском камнеобразования. Уратная (подагрическая) нефропатия, возникающая вследствие нарушения обмена пуринов или избыточного выведения солей мочевой кислоты почками, приводит в уратному нефролитиазу или тубулоинтерстициальному нефриту. Синдром Леша-Нихана относят к первичной уратной нефропатии, поскольку эта патология обусловлена наследственными нарушениями метаболизма мочевой кислоты.

Профилактика насморка

Наступают холода, а значит резко увеличивается число пациентов, которые страдают о симптомов ринита. Их развитие можно предупредить, следуя советам MedAboutMe.

Симптомы

Выделяют несколько основных признаков синдрома Леша-Нихана: гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты) с клиническими чертами подагры, хореоатетоз, спастический церебральный паралич, умственная отсталость, навязчивое агрессивное поведение счленовредительством. Со временем хроническая гиперурикемия становится причиной мочекаменной болезни, нефропатии, приводит к формированию тофусов (отложение солей/кристаллов мочевой кислоты, чаще в суставах и под кожей), у взрослых протекает как подагрический артрит.

Степень умственной отсталости у больных с синдромом Леша-Нихана варьирует от легкой до очень тяжелой.

Одним из специфических признаков синдрома Леша-Нихана является нанесение физического ущерба самому себе (аутоагрессия), что, как правило, появляется вскоре после прорезывания зубов. Дети наносят себе травматические повреждения путем прикусывания языка, губ, ногтей, пальцев, иногда до самоампутации, повреждают предплечья, царапают нос и рот. Болевая чувствительность сохранена, в связи с чем, пациенты нередко кричат от боли, которую себе причинили.

Обычно синдром Леша–Нихана манифестирует не с самого рождения. Первые признаки неспецифичны, они выявляются в возрасте от 3-х месяцев до полугода в виде гипотонии и задержки развития. После полугода и до 1 года жизни определяются заметные непроизвольные движения, а после года выявляется существенная задержка моторного и речевого развития ребенка с наличием мышечной гипотонии, выраженным гиперкинезом. В течение первых нескольких лет жизни двигательные расстройства могут медленно прогрессировать и могут напоминать эпилептический приступ и дистонический церебральный паралич.

Тяжесть течения синдрома зависит от остаточной активности фермента – виновника реализации болезни. Полное отсутствие активности ГФРТ определяет тяжелый вариант синдрома. Пациенты не способны самостоятельно передвигаться и сидеть, производить целенаправленные движения руками. Выражено аутоагрессивное поведение, помимо кусания языка, губ они предпринимают попытки ударить себя или травмировать свои глаза. Иногда больные кусают и пытаются ударить окружающих. Членовредительство появляется в среднем в возрасте между 1-м и 8-м годом жизни.

Когнитивные нарушения фиксируются у всех детей с синдромом Леша–Нихана - IQ может соответствовать легкой или умеренной степени интеллектуального недоразвития, определяется выраженный дефицит активного внимания, а из-за этого возникают проблемы с обучением, но в тоже время могут обладать относительно хорошей памятью и речевым развитием.

Другой характерный признак синдрома Леша-Нихана - мочекислая нефропатия, обусловленная гиперпродукцией мочевой кислоты. Уратная нефропатия обычно выявляется в первые годы жизни, с часто возникающими эпизодами микро- и макрогематурии. Поражение почек характеризуется сходной с подагрической нефропатией клинической картиной и включает кристаллурию уратов, рецидивирующий пиелонефрит на фоне мочекаменной болезни. При отсутствии лечения происходит развитие хронической почечной недостаточности.

Из других клинических проявлений у лиц страдающих синдромом Леша-Нихана в редких случаях могут выявляться – апноэ и синдром внезапной смерти, гастроэзофагеальный рефлюкс и частая рвота, эпилептические приступы. Описаны наличие мегалобластной анемии, сочетание синдрома с другими аномалиями эмбрионального развития - атрезия заднего прохода, деформации ушных раковин, отсутствие яичек, крипторхизм.

Формы

В зависимости от степени недостаточности ферментативной активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы по клиническим признакам выделяют 3 формы. При практически полном отсутствии активности фермента регистрируется весь спектр нарушений и отмечается тяжелое течение - повышенное содержание мочевой кислоты, неврологические нарушения (хореоатетоз, спастический церебральный паралич, умственная отсталость), членовредительство, нефропатия. При относительном сохранении активности фермента определяются гиперурекимия, неврологические признаки поражения без членовредительства. При сохранении активности фермента более 8% определяются клинические признаки повышения содержания мочевой кислоты.

Тяжелая форма болезни Леша-Нихена, проявляется тяжелой патологией нервной системы. Заболевание дебютирует, как правило, в возрасте от 3 месяцев до 1 года и характеризуется задержкой развития моторной функции, преимущественно гипотонией или несвоевременным формированием навыков моторики, хотя при рождении каких-либо отклонений не отмечается. В течение первых 2 лет жизни неврологические проявления прогрессируют, типичны полная потеря моторных навыков, а течение болезни напоминает последовательное развитие симптоматики при детском церебральном параличе (ДЦП).

Причины

Причиной развития синдрома Леша-Нихана является значительное отсутствие активности фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ) вследствие мутаций в гене HPRT1, в котором закодирована аминокислотная последовательность данного фермента. Заболевание наследуется по Х-сцепленному типу, подавляющее большинство больных были мужского пола.

Ген HPRT1 локализован на 10-й хромосоме и экспрессируется во всех тканях организма. К настоящему времени известно около 400 мутаций в гене HPRT1, приводящих к снижению активности фермента, а степень дефицита фермента зависит от вида мутации в гене. Фермент катализирует реакцию превращения гипоксантина в инозинмонофосфат и гуанина в гуанозинмонофосфат, его недостаточная активность приводит к повышению содержания гипоксантина, ксантина из которых в последующих реакциях образуется избыток мочевой кислоты.

Наследование синдрома по Х-сцепленному рецессивному типу. Это значит, что сцепленные с Х-хромосомой рецессивные признаки находятся в Х-хромосоме (половой хромосоме) и поэтому практически все больные лица мужского пола (они имеют одну Х-половую хромосому, тогда как у женщин две Х хромосомы, т.е. имеют хотя бы одну нормальную копию). Женщины с мутантным геном в целом здоровы, но являясь носительницами пораженного гена и передают мутантный ген половине своих детей. Фенотипически женщины-носительницы здоровы, но у некоторых в моче определяется увеличенное содержание мочевой кислоты и диагностируется подагрический артрит. Дочери больного мужчины являются носителями болезни.

Патогенез, который болезни, который развивается из-за недостатка гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы с появлением неврологических и поведенческих расстройств остается не вполне понятным. Возможно это связано с синтезом инозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата из гигоксантина и гуанозина в головном мозге. Полагают, что неврологические расстройства при синдроме Леша-Найхана вызваны нарушением синтеза нейромедиаторов в дофаминергических системах головного мозга и с дисбалансом нейротрансмиттеров (дофамина, серотонина и аденозина), что в определенной степени объясняет поведенческие и двигательные расстройства у таких пациентов.

Поражение почек в виде уратной/подагрической нефропатии развивается вследствие нарушения обмена пуринов и избыточного выведения солей мочевой кислоты почками, что приводит к уратному нефролитиазу или тубулоинтерстициальному нефриту.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Леша-Нихана проводится врачом неонатологом, педиатром, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов исследования.

Наличие синдрома Леша-Найхана можно предположить по проявлению и прогрессированию нарушения мышечного тонуса и двигательных расстройств у ребенка после первых шести месяцев жизни в сочетании с высокой концентрацией мочевой кислоты в плазме крови и ее повышенной экскрецией с мочой.

Диагноз устанавливают по трем основным клиническим признакам - гиперпродукция мочевой кислоты, наличие неврологических дисфункций, когнитивные и поведенческие нарушения. На первом году жизни у больных выявляют задержку психомоторного развития, в последующем присоединяются спастичность (состояние повышенного мышечного тонуса) и хореоатетоз (комбинация быстрых, порывистых и медленных судорожных движений).

При осмотре заметны рубцу в местах при нанесении самому себе ранений, множественные дефекты губ, мягких тканей кистей рук. Наблюдаются избыточные движения, напоминающие навязчивость, импульсивные агрессивные и аутоагрессивные действия. При тяжелом течении болезни ребенок самостоятельно сидеть и ходить не может, не ползает, речь отсутствует, не может себя обслуживать, но откликается на свое имя.

В биохимическом анализе крови и мочи определяется повышение содержания мочевой кислоты.

Подтверждение диагноза при наличии характерного симптомокомплекса проводится путем выявления мутаций в гене HPRT1 с помощью прямого автоматического секвенирования кодирующей области гена. Диагноз может быть подтвержден исследованием активности фермента ГФРТ в эритроцитах, культурах фибробластов или лимфобластов. Для выявления женщин носительниц мутированного гена проводят ДНК-диагностику.

Для оценки состояния почек и головного мозга назначают проведение УЗИ и магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Основные используемые лабораторные исследования

• Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене HPRT1.

Основные используемые инструментальные исследования

• Ультразвуковое исследование почек.
• Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ).

Лечение

Основы лечения синдрома Леша-Нихана включают - нормализация содержания мочевой кислоты, лечение и профилактика развития мочекаменной болезни и подагры у взрослых лиц, коррекция неврологических расстройств.

Для снижения синтеза мочевой кислоты назначают аллопуринол, ингибитор фермента ксантиноксидазы, который предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты.

Для купирования мочекислой нефропатии назначают диету с ограничением продуктов, содержащих большое количество пуринов (мясо, рыба, грибы, бобовые и др.).

Для профилактики нефро- и уролитиаза необходимо соблюдение питьевого режима (1- 2 л в сутки).

Медикаментозная терапия неврологических нарушений носит симптоматический характер. Назначают лекарства, уменьшающие мышечный гипертонус.

Для подавления аутоагрессии, депрессии, других поведенческих расстройств, показано назначение нейролептиков и антидепрессантов.

При выраженных двигательных нарушениях необходимо уделять внимание окружающей среде - острые углы или предметы на расстоянии вытянутой руки больного должны быть покрыты мягким материалом. Для предотвращения повреждения губ и языка на зубы надевают специальные пластинки.

Лечение и уход за детьми с синдрома Леша-Нихана дополняют специальными занятиями для укрепления навыков к способности обучаться, назначают ЛФК и физиотерапию.

Осложнения

Из-за двигательных нарушений ребенок становится инвалидом. У многих больных определяется умственная отсталость. При длительном течении урикемии происходит развитие хронической почечной недостаточности.

Профилактика

Пренатальная ДНК-диагностика показана в случае установленного в семье диагноза синдрома Леша-Нихана при последующих беременностях матери.