Синдром Смита-Лемли-Опица

Описание

Синдром Смита-Лемли-Опица - наследственное заболевание, связанное с нарушением синтеза холестерина при котором возникают множественные врожденные пороки развития и умственная отсталость.

Основными особенностями синдрома Смита-Лемли-Опица являются пренатальный (еще до рождения) дефицит роста, микроцефалия (маленький череп), лицевые дисморфизмы (специфические черты лица), волчья пасть, пороки сердца, гипоспадия (недоразвитие и аномальное расположение выхода уретры), полидактилия, синдактилия 2-3 пальцев ног. У большинства детей выявляют задержку развития или умственную отсталость. Поскольку холестерин и его производные играют важную роль в нормальном развитии центральной нервной системы, то при этом заболевании также выявляются множественные аномалии развития мозга, снижение умственных способностей, эмоциональные расстройства и проблемы со сном.

В настоящее время идентифицирован ген, ответственный за развитие данного синдрома. Это ген необходим для биосинтеза холестерина, а мутации в нем приводят к недостаточной активности фермента, что приводит к накапливанию промежуточных веществ при синтезе холестерина. Накапливание 7-дегидрохолестерина в плазме и клетках, вызывает нарушение их функции во многих органах и тканях, что клинически реализуется в виде синдрома Смита-Лемли-Опитца.

Появляется большое количество данных, указывающих на связь дефектов в метаболизме холестерина и синаптической передаче с развитием нейродегенеративных заболеваний. На значимость холестерина для мозга указывает большое число редких наследственных заболеваний с выраженными неврологическими симптомами, вызванных мутациями генов, прямо или косвенно вовлеченных в метаболизм холестерина. К таким болезням относятся Нимана-Пика типа С, болезнь Гентингтона и синдром Смита-Лемли-Опитца.

Впервые синдром был описан в 1964 году американским педиатром Дэвидом Смитом (D. Smith), врачом из Бельгии Люком Лемли (L. Lemli) и американским педиатром-генетиком Джоном Опитцем (J. Opitz). Ими было сделано сообщение о трех пациентах со сходными и характерными лицевыми проявлениями: микроцефалией, широким альвеолярным отростком верхней челюсти, гипоспадией, необычным рисунком дерматоглифики, выраженными признаками нарушенного питания и психомоторного развития.

Заболевание регистрируется с частотой 1 случай на 20 тысяч – 40 тысяч новорожденных. Чаще это патология выявляется у лиц европеоидной расы. Большая частота по ряду данных обнаруживается у канадцев Европейского происхождения. Описаны случаи и у представителей негроидной и азиатской рас. У лиц мужского пола заболевание встречается в три раза чаще, по сравнению с женщинами.

Механизм передачи наследования гена с мутацией – аутосомно-рецессивный. Это означает, что для проявления болезни у ребенка он должен получить две измененные копии гена по одной от каждого из родителей. Оба родителя могут быть здоровы и иметь лишь носительство патологической мутации. Полагают, что носителями измененного гена может быть 1 человек из 30. В наиболее тяжелых случаях мутации ведут к гибели плода или младенца.

Раны, ссадины и болезни кожи у юных спортсменов: когда ребёнку можно вернуться к занятиям спортом?

С какими симптомами детей не пустят на тренировку: острые и хронические состояния кожи у спортсменов.

Симптомы

Симптомы синдрома Смита-Лемли-Опитца широко варьируют. Методами молекулярно-генетического исследования была определена четкая зависимость между характером мутации и тяжестью клинических проявлений. Тяжесть болезни при этом коррелирует с содержанием холестерина и 7-дегидрохолестерина.

Заболевание может протекать в легкой и тяжелой формах.

При легкой форме заболевания определяется частичное сохранение активности фермента ответственного за развитие синдрома - дегидрохолестерин-редуктазы, фермента заключительного этапа пути биосинтеза холестерина. Тем не менее, выявляются незначительные физические и интеллектуальные нарушения. В тяжелых случаях возможны выраженные физические пороки и перинатальная смертность (перинатальный период - с 22-й недели беременности до 7 полных дней жизни).

Типичными являются низкие масса и длина тела, что регистрируется у всех новорожденных, а также микроцефалия с разными деформациями черепа - узкий лоб, деформированные и низко расположенные ушные раковины, эпикантус, птоз, косоглазие. У всех детей короткий нос с широким кончиком, переносица вдавлена, смотрящие вперед ноздри, микрогнатия (маленькая нижняя челюсть) и широкий альвеолярный край верхней челюсти, у некоторых детей расщелина неба. Часто обнаруживаются многочисленные аномалии развития практически всех органов - врожденные пороки сердца, аномалии почек (поликистоз, гидронефроз, удвоение лоханок, аномалии мочеточников), аномалии развития легких, пилоростеноз, паховые грыжи, гипоплазия тимуса.

В большинстве наблюдений заболевание манифестирует в неонатальном периоде и характеризуется тяжелым течением. В этот период и на первом году жизни наблюдаются вялое сосание, затруднение глотания, рвота, отказ от пищи. У новорожденных отмечаются гипотрофия, снижение росто-весовых показателей, задержка редукции безусловных рефлексов. Необходимо назначение зондового кормления, затем в течение нескольких лет уже необходима гастростома. Большинство детей (почти в 2/3 случаях) первого года жизни пронзительно кричат, беспокойны, имеют повышенную чувствительность к зрительным и слуховым раздражителям, отмечается снижение продолжительности ночного сна. У детей в старшем возрасте выявляются нарушения мышечного тонуса, двигательные стереотипии. В течение первого года жизни почти всегда отмечается выраженная мышечная гипотония смешанного типа. Мышечная сила и тонус улучшаются на втором году жизни и затем соответствуют норме. В препубертатном периоде может развиться гипертонус, который при тяжелой форме заболевания приводит к контрактурам суставов. Регистрируются умственная отсталость, речевые и поведенческие нарушения, расстройства аутистического спектра. Умственная отсталость определяется от умеренной до тяжелой. У10% детей коэффициент IQ в интервале 50-70, что соответствует низкому уровню развития интеллекта, у половины детей диагностируется аутизм.

Почти у половины детей определяется агрессия, а у трети пациентов определяются признаки аутоагрессии. В половине наблюдений за больными с синдромом Смита-Лемли-Опитца выявляется ритуальное или навязчивое поведение, а многие дети проявляли неуместную привязанность к незнакомцам.

При данном синдроме у 70% пациентов регистрируются расстройства сна - беспокойный сон, нарушения дыхания во сне, чрезмерная сонливость в дневное время. Нормализация сна обычно происходила к школьному возрасту.

Аномалии развития скелета и мышечной системы наиболее часто (более чем в 95% случаев) проявляются синдактилией (сращением) второго и третьего пальцев ног. Чаще это Y-образная синдактилия II–III пальцев на стопах. В половине случаев определяется одно- или двусторонняя постаксиальная полидактилию кистей и/или стоп. Первый палец обычно короткий и проксимально смещен с характерной гипоплазией метакарпальной кости и возвышенности тенара. К другим нередко встречающимся порокам опорно-двигательной системы при синдроме Смита-Лемли-Опитца относят – отсутствие или недоразвитие пальцев (эктодактилия), кисть с одним ральцем (монодактилия), менее 5 пальцев на руке или ноге (олигодактилия), недоразвитие/укорочение пальцев (брахидактилия), отсутствие средней фаланги второго пальца, искривление пальца (клинодактилия), вальгусная и варусная деформация стоп, вывих бедра, дисплазия тазобедренного сустава. Реже выявляется сколиоз, кифоз, шейные ребра или тонкие ребра, а также их отсутствие.

Почти у трети больных и более выявляются врожденные пороки сердца.

В значительном числе случаев (интервал 25-29%) при синдроме Смита-Лемли-Опитца развиваются аномалии желудочно-кишечного тракта. Регистрируются хронические запоры или поносы, при тяжелом течении болезни страдает моторика кишечника. Были описаны случаи пилоростеноза, мальротации кишечника, болезнми Гиршпрунга, холестаза. Обычно слабый аппетит и рвота у детей проходят при достижении старшего возраста.

Изменения строения почек включали кистозную дисплазию почек, гидронефроз, аномалии расположения почек, обструкцию лоханочно-мочеточникового соединения, удвоение почки, аплазия или агенезия почек (отсутствие 1-й или 2-х почек).

Большинство больных (около 90%) имели аномалии развития половых органов у мужчин - гипоспадия, крипторхизм и их комбинации, реверсия пола (наличие женских половых органов), у девочек - гипертрофия клитора.

При синдроме Смита-Лемли-Опица страдают органы зрения. По ряду данных, у половины обследованных определялся птоз, в 12% до18 % случаев обнаруживалась катаракта.

Нередки изменения/особенности кожных изменений при синдроме Смита-Лемли-Опица. Большинство имеют светлый цвет кожи и светлые волосы по сравнению со здоровыми родственниками первой степени родства. У большинства детей имеются эритематозные реакции на солнечный свет, что вынуждает родителей оберегать детей от солнечного света. В 10% случаях регистрируется экзема. Могут наблюдаться выпадение и ломкость волос, а также изменение ногтей в виде усиленной продольной исчерченности.

Формы

Различают два типа синдрома Смита-Лемли-Опитца: первый тип – определяются множественные врожденные пороки развития, совместимые с жизнью. В этом случае мутации не столь критичны, поскольку фермент дегидрохолестеринредуктаза все же вырабатывается, но с пониженной активностью; второй тип – характеризуется наличие множественных аномалий развития с ранним летальным исходом. При этом типе определяется мутации в гене DHCR7, приводя к полному отсутствию или значительному снижение активности дегидрохолестеринредуктазы.

Причины

Причиной ряда заболеваний, вызывающих нейродегенерацию с развитием поражения центральной нервной системы и множественные пороки развития, являются нарушения реакций биосинтеза холестерина. К таким заболеваниям помимо болезни Нимана-Пика типа С и болезни Гентингтона относится синдром Смита-Лемли-Опица. Этот синдром довольно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызывается мутациями в гене DHCR7, кодирующем фермент 7-дегидрохолестеролредуктазу.

Основным патогенетическим механизмом, приводящим к фенотипическим проявлениям у людей с мутациями в этом гене, как полагают, является дефицит холестерина, но некоторые данные позволяют предположить и роль избытка 7- дегидрохолестерина.

Ген DHCR7 локализован на хромосоме 11 хромосоме в локусе 11q12 - q13 (11q13). К настоящему времени обнаружено более 120 мутаций в этом гене.

Этот фермент катализирует последние этапы пути холестерина – превращение 7-дегидрохолестерина в холестерол (холестерин). В результате мутаций активность фермента снижается, что ведет к увеличению содержания 7-дегидрохолестерина и недостатку холестерина в клетках, плазме и мозге. У новорожденных с выраженными симптомами болезни концентрация холестерина в плазме может составлять всего лишь 2% от нормальных значений. Нарушение биосинтеза холестерина приводит к развитию тяжелых форм задержки внутриутробного роста и развития плода.

Вне зависимости от того, является ли первичным патогенетическим механизмом снижение уровня холестерина или же повышение 7- и 8-дегидрохолестерина, понятно, что основными факторами, ответственными за клинические проявления у пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опица, являются нарушение количественного соотношения и/или типа стеролов. Поскольку холестерин и родственные соединения, такие как 7- и 8- дегидрохолестерин, являются важнейшими компонентами миелина и других белков центральной нервной системы, изменение профиля стеролов при синдроме Смита-Лемли-Опица связано с отклонениями интеллектуальной и моторной функции.

При данном синдроме холестерин в мембранах замещается 7-дегидрохолестерином, а поскольку его свойства сходны со свойствами холестерина, в функционировании мембран наблюдаются изменения, в частности, уменьшаются жесткость мембраны и способность стабилизировать изгибы мембран. 7-Дегидрохолестерин также может нарушать связывание серотониновых рецепторов. Обнаружено гиперфосфорилирования кофилина-1, который утрачивает способность разрушать актиновые филаменты. Обнаружено, что кофилин участвует в различных внутриклеточных процессах, в том числе в реорганизации актинового цитоскелета, регуляции экспрессии генов и программированной клеточной гибели. Изменения в структуре кофилина приводят к изменениям дыхательной функции клеток и изменению стабилизация цитоскелета. Это может приводить к нарушению высвобождения нейромедиаторов в центральной нервной системе – серотонина и дофамина с последующим появлением неврологических симптомов.

Холестерол является также важным предшественником половых стероидов - тестостерона и эстрогена, поэтому снижение содержания холестерина приводит к недостатку этих гормонов. При снижении содержания тестостерона в период развития плода и после рождения приводит к формированию женского типа половых органов при мужском генотипе.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица проводится педиатром, неонатологом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Основу диагностики составляют наличие соответствующих клинических признаков и подтверждение патологии методами генетического тестирования.

Синдром Смита-Лемли-Опица можно заподозрить у плода методом УЗИ во втором триместре беременности при наличии задержки внутриутробного развития, полидактилии, врожденных пороков почек, сердца и гениталий.

Основными особенностями, позволяющим поставить наличие синдрома Смита-Лемли-Опица являются: пренатально дефицит роста, микроцефалия (у большинства сохраняется на протяжении всей жизни), задержка развития, характерные черты лица, волчья пасть, пороки сердца, гипоспадия, полидактилия, синдактилия 2-3 пальцев ног. Со временем у большинства детей регистрируется задержка развития или умственная отсталость.

При магнитно-резонансной томографии головного мозга почти у 20% больных при нейровизуализации были обнаружены пороки развития головного мозга: гипоплазия лобных долей; аномалии строения мозолистого тела и гипоплазия червя мозжечка; порэнцефалия (наличие полостей в головном мозге); голопрозэнцефалия (неполное расщепление переднего мозга на 2 полушария); вентрикуломегалия (расширение желудочков мозга).

Диагноз подтверждается генетическими методами исследования в пренатальном материале путем взятия биопсии ворсинчатого хориона при проведении амниоцентеза (получение околоплодных вод) и кордоцентеза (забор пуповинной крови плода). В полученном материале проводят анализ мутаций в гене DHCR7. Метод позволяет подтвердить наличие мутаций в гене и выявить носителей распространённых мутаций: IVS8-1G→C, T93M, V326L, W151X, R404C и R352W. Метод определяет приблизительно 65% носителей данных мутаций.

Диагностическим значимым методом подтверждения данного синдрома является определение предшественников холестерина – 7-дегидрохолестерина и 8-дегидрохолестерина и их соотношения с холестерином. В плазме больных обнаружено повышение уровня предшественника холестерина – 7-дегидрохолестерина, обусловленное дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы. Значительное повышение содержание 7-дегидрохолестерола (иногда тысячекратное) в ворсинах хориона и амниотической жидкости является маркером наличия данного синдрома.

Определение только холестерина в крови не является достоверным методом, поскольку у 10% больных его содержание в крови может соответствовать нормальным значениям.

Во втором триместре беременности в плазме крови беременных женщин определяют уровень эстриола. Ранним признаком синдрома Смита-Лемли-Опитца у плода является низкое содержание неконьюгированного эстриола в сыворотке крови матери.

Основные используемые лабораторные исследования

• Выявление основных 6 мутаций в гене DHCR7 (IVS8-1G→C, T93M, V326L, W151X, R404C и R352W).
• Исследование содержания эстриола (кровь беременной).

Основные используемые инструментальные исследования

• Ультразвуковая диагностика (УЗИ).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ).
• Офтальмологический осмотр.

Лечение

Лечение синдрома Смита-Лемли-Опица в основном является поддерживающим. Поскольку синдром Смита-Лемли-Опица возникает из-за дефекта синтеза холестерина, то существуют способы коррекции поступление холестерина с целью нормализации его содержания в плазме крови диетическими подходами - применяя пищевые добавки холестерина. Введение холестерина позволяет снизить уровень 7-дегидрохолестерола. Однако ряд исследователей относятся скептически к эффективности добавок холестерина с пищей. Детям с эндокринными нарушениями, возникшими из-за гипопитуитаризма, требуется гормон-замещающая терапия, нацеленная на восполнение дефицита конкретных гормонов.

Для лечения аномалий сна, может быть рекомендована общая стратегия, как запланированный отход ко сну, приятные для больного процедуры и хорошая гигиена сна. В особо сложных случаях назначают соответствующие препараты. При агрессии или аутоагрессии, могут быть полезны такие поведенческие стратегии и нужна помощь психиатра.

При наличии аномалий развития - врожденные пороки сердца, расщепление неба, аномалии гениталий, черепно-лицевые, желудочно-кишечные дефекты и дефекты конечностей может потребоваться хирургическое вмешательство. Реконструкция неба при волчьей пасти, как правило, осуществляется в возрасте около 12 месяцев.

Осложнения

При синдроме Смита-Лемли-Опица жизнеспособность пациентов зависит от распространенности пороков развития органов и систем, а также степени нарушения физического и умственного развития. Перинатальная смертность при данном синдроме высока, выжившие в результате лечения, часто нуждаются в специализированной помощи в интернатах.

Профилактика

Специфической профилактики синдрома Смита-Лемли-Опица не существует. При наличии семье случаев данного синдрома и планировании ребенка рекомендуется пройти генетическое консультирование.