Спинальная мышечная атрофия II типа (болезнь Дубовица)
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Спинальная мышечная атрофия 2 типа (синдром Дубовица, промежуточная спинальная мышечная атрофия) – генетическое/наследственное заболевание, характеризующееся дегенеративным изменением альфа-мотонейронов передних рогов спинного мозга. Генетической причиной этого заболевания являются мутации в гене SMN1.
Заболевание медленно прогрессирует, проявляется слабостью проксимальной мускулатуры, парезами, дыхательной недостаточностью и ранней смертностью.
Впервые заболевание было описано в 1965 году английским врачом-неврологом Виктором Дубовиц (V. Dubowitz., род. 1931г.). Он описал необычные признаки наследственной патологии у двух девочек, рожденных одной матерью. У девочек были необычная форма лица, ушей и носа, которые не вписывались в ранее известные наследственные болезни. Похожие случаи были выявлены и другими врачами. Синдром стали называть честь первого исследователя.
Болезнь Дубовица входит в группу проксимальной спинальной мышечной атрофии, которых классифицируют от 1 до 4 типа, характеризующихся тяжелым, инвалидизирующим течением, приводящим к раннему летальному исходу. Наследственные спинальные мышечные атрофии (СМА) – генетически гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией и гибелью двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, а в ряде случаев и ядер ствола головного мозга. Болезнь выражается в постепенном развитии симметричных вялых параличей и атрофии поперечно-полосатой мускулатуры, качественном перерождении соответствующих мышц и снижением их электровозбудимости. Наиболее распространены проксимальные СМА типов I–IV, на долю которых приходится 85 % всех изолированных форм этой группы заболеваний. Приблизительно 1 из 6–10 тыс. человек страдает спинальной мышечной атрофией различной степени тяжести. На сегодняшний день под термином СМА специалистами понимается наиболее распространенная форма заболевания, обусловленная мутациями в гене выживаемости моторных нейронов 1 (survival of motor neuron 1 – SMN1), расположенном на длинном плече 5-й хромосомы. Эта форма стала обозначаться как СМА 5q, или проксимальная спинальная мышечная атрофия преимущественно аутосомно-рецессивного типа наследования.
Аутосомно-рецессивное наследование подразумевает – изменение в генах должны быть унаследованы от обоих родителей. Это значит, что для проявления болезни нужно, чтобы ребенок унаследовал две копии измененных гена. Вероятность проявления у ребенка болезни, если оба родителя носят дефектный ген - 25%. Если только один ген измененный, а другая копия нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем».
Спинальные мышечные атрофии это довольно обширная группа заболеваний, помимо 4-х основных типов различают - детский прогрессирующий бульбарный паралич (синдром Фацио-Лонде). понтобульбарный паралич с глухотой (синдром Виалетто-Ван-Лэре), с дебютом во взрослом возрасте - бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди, дистальная спинальная амиотрофия, сегментарная спинальная амиотрофия, мономиелическая спинальная амиотрофия, скапулоперонеальная спинальная амиотрофия Старка-Кайзера, лицелопаточно-плечевая спинальная амиотрофия Феничела, окулофарингеальная спинальная амиотрофия, выделяют и недифференцированные формы спинальных амиотрофий.
Согласно статистическим данным, распространенность всех типов спинальной мышечной атрофии, составляет в среднем 5,5 на 100 тысяч населения, у новорожденных – 1 на 6–10 тысяч.
Точных данных по распространенности и первичной заболеваемости спинально-мышечной атрофии в России нет. По некоторым оценкам всего в России приблизительно насчитывают от 5000 до 7000 людей с признаками спинальной мышечной атрофии. В России частота мутаций в гене у носителей SMN1 имеет соотношение 1:36, по другим данным дефектный ген SMN1 носят каждый 40-60-й человек. По данным международных эпидемиологических исследований распространенность 1 типа СМА составляет не боле 5% от общей заболеваемости, наиболее распространен в 59% - 2 тип СМА и 3 тип СМА встречается в 36%.
Спинальная мышечная атрофия довольно инвалидизирующая патология. Согласно одному из исследований из всех пациентов II типа - лежащих пациентов около 19%, детей которые могут сидеть 39% и могут ходить только 15%. Пациенты с болезнью Дубовица в 30% нуждаются в паллиативной медицинской помощи, около 7% нуждаются в искусственной вентиляции легких, некоторые пациенты нуждаются в нутритивной (питание) поддержке через зонд.
Симптомы
Хроническая спинальная мышечная атрофия 2-го типа (болезнь Дубовица) имеет более позднее начало. Патология очевидно проявляется в возрасте 6–18 месяцев и в среднем это менее тяжелый вариант клинических проявлений по сравнению с болезнью Верднига-Гоффмана (спинальная мышечная атрофия 1-го типа). Из ряда анамнестических исследований детей с болезнью Дубовица стало ясно, что нарушения в двигательной сфере проявлялись у них с рождения. Дети сохраняют способность сидеть самостоятельно, но не могут ходить. Некоторые пациенты могут стоять c поддержкой. Дети сохраняют способность удерживать голову. Но, с течением времени, у них развивается выраженный сколиоз, тяжелая слабость межреберной мускулатуры, тремор пальцев. Отмечаются поперхивания в еде, проблемы с жеванием и глотанием.
Клинико-неврологическая картина представлена вялыми парезами рук и ног с преобладанием процесса в проксимальных отделах, активные движения сохраняются лишь в дистальных отделах рук, мышцах шеи, мимической и дыхательной мускулатуры. Определяются генерализованные фибриляции и фасцикуляции (подергивания) мышц, а также выраженная диффузная мышечная гипотония. У 85 % детей выявляется атрофия межреберных мышц с дыхательной недостаточностью и негрубыми бульбарными расстройствами.
Часто наблюдается мелкоразмашистый тремор пальцев вытянутых рук. Слабость глотания может препятствовать набору веса. Как и больные c 1-м типом мышечной атрофии, из-за нарушения иннервации и слабости межреберной мускулатуры пациенты c 2-м типом испытывают трудности c очищением дыхательных путей от секрета. У детей часто возникают трудности при чихании и кашле, часто возникает гипоксия и гипертензия. Дыхательная недостаточность служит частой причиной смерти таких пациентов в подростковом возрасте.
Нарушения костно-суставной системы могут проявиться значительными контрактурами крупных суставов конечностей и прогрессирующий, чаще кифосколиотической деформацией позвоночника. При развитии кифосколиоза может потребоваться хирургическое вмешательство. Ортопедические осложнения развития костей и суставов на фоне мышечной слабости без соответствующей ортопедической поддержки приводят к развитию контрактуры суставов и анкилозу нижней челюсти. Сочетание деформаций позвоночного столба и слабости межреберных мышц часто приводит к застойному состоянию в легких.
По оценкам ряда исследований функции тазовых органов у детей обычно сохранны. Не выявлены были нарушения чувствительности и интеллекта.
Формы
Помимо болезни Дубовица выделяют еще несколько наиболее распространенных типов спинальных мышечных атрофий - болезнь Верднига -Гоффмана (1-й тип), болезнь Кугельберга-Веландера (3-й тип), 4-й тип; спинально-мышечная атрофия 0-го типа.
В структуре спинально-мышечных атрофий II тип наиболее распространенный, он диагностируется в 49%, I тип составляет 20,5%, III тип – в 30%.
Болезнь Верднига-Гоффмана (ранняя форма) – наиболее тяжелая форма, регистрирующаяся почти в трети случаев всех спинально-мышечных атрофий. Заболевание выявляется в возрасте от 0 до 6 месяцев. Характерными признаками этой формы являются быстрое нарастание симптомов в виде глубокой слабости и выраженной мышечной гипотонии, нарастании мышечной слабости в конечностях, приводящей к резкому выраженному ограничению активных движений. 95% пациентов не доживают до возраста 2 лет, а основная причина смерти – дыхательная недостаточность на фоне интеркуррентных респираторных заболеваний.
Болезнь Кугельберга – Веландера – юношеская форма/ювенильная форма. Двигательная активность во внутриутробном периоде у детей достаточна, при рождении ребенок здоров, дебют симптомов происходит в промежуток от 2 до 15 лет. Больные предъявляют жалобы на затруднения при ходьбе, беге, подъеме или спуске, приседании. Болезнь прогрессирует медленно, и в большинстве случаев можно ожидать нормальную продолжительность жизни.
Спинальная мышечная атрофия IV типа (взрослая форма) дебютирует в возрастном диапазоне от 10 до 30 лет. Характерная особенность этой формы - стертость клинических признаков в виде незначительного ограничения функции передвижения, затруднений при беге, приседаниях, прыжках, умеренной гипотрофии мышц бедер и тазового пояса.
Спинально-мышечная атрофия 0-го типа диагностируется, когда у новорожденных отмечается симптомы, объединенные симптомокомплексом вялого «ребенка». Симптомы болезни проявляются снижением двигательной активности плода во внутриутробном периоде, далее затруднением глотания и дыхания, гибель новорожденного может наступить в первые недели жизни.
Причины
Клинические формы проксимальной спинальной мышечной атрофии картированы на длинном плече хромосомы 5. В одном из локусов (локус спинальной мышечной атрофии) расположены, по крайней мере, 4 гена, мутации в которых могут приводить к развитию атрофии мышц – гены SMN, NAIP, SERF1A и GTF2H2. Каждый из этих генов представлен теломерной и центромерной копиями.
Генетические мутации могут возникать в результате заражения вирусами, воздействия факторов окружающей среды, таких как ультрафиолетовое излучение от солнечного света или сочетания любых из этих факторов
В 1998 году открыто два вида белков SMN - SMN1 и SMN2, комбинация недостаточности которых определяет тяжесть данного заболевания. К возникновению проксимальных спинальных мышечных атрофий приводят мутации в теломерной копии гена SMN (SMN1), кодирующего белок выживаемости мотонейронов (survival motor neuron). Альфа-мотонейроны иннервируют мышечные волокна, которые участвуют в сокращении скелетной мускулатуры. В результате делеции (потери части генетического материала) экзонов 7 или 7–8 происходит снижение синтеза белка SMN1, что приводит к аксональным дефектам двигательных нейронов: их усечению, замедлению роста, нарушениям в нервно-мышечных синапсах и ухудшению эндоцитоза.
SMN-белок осуществляет различные необходимые функции, одна из них - в нейронах участвует в транспорте мРНК, с которых происходит синтез белков. Нарушение транспорта может приводить к изменению работы нейронов и к возникновению атрофии мышц.
Мутации в гене SMN1, который критичен для выживания моторных нейронов передних рогов спинного мозга, приводят к избирательной гибели моторных нейронов. Ген SMN2 также продуцирует необходимый белок, но в относительно малых количествах и не компенсирует достаточное содержание функционального SMN-белка.
Полагают, что чем больше число копий гена SMN2, тем выше экспрессия полноценного белка SMN, продуцируемого центромерными копиями гена, и тем мягче фенотип заболевания.
Методы диагностики
Диагностика болезни Дубовица осуществляется врачом неонатологом, педиатром, неврологом, врачом-генетиком и проводится на основании осмотра пациента, данных семейного анамнеза, наличия характерных клинических симптомов, проведения лабораторных исследований.
Диагностика заболевания основывается на данных анамнеза, клинических проявлениях, результатах дополнительных методов обследований. Верификация диагноза осуществляется на генетическом анализе – выявлении мутаций в гене SMN.
Согласно рекомендациям по изучению нервно-мышечных заболеваний, клиническими критериями спинальной мышечной атрофии являются: симметричная мышечная гипотония, гипотрофия, мышечные фасцикуляции (подергивание мышц), нарушение мышечных рефлексов (гипо- или арефлексия) мышц конечностей, отсутствие чувствительных, мозжечковых и интеллектуальных расстройств.
Инструментальная и лабораторная диагностика основана на выявлении типичных признаков поражения передних рогов спинного мозга при проведении электромиографического исследования и ДНК-анализа, направленного на обнаружение делеции (потери части гена) 7 и/или 8 экзона гена SMN1.
Электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование выявляет симптомы поражения периферических двигательных нейронов: спонтанная мышечная активность, увеличение длительности и амплитуды потенциалов действия двигательных единиц при нормальной скорости проведения по афферентным и эфферентным волокнам периферических нервов.
Для исключения других причин поражения мотонейронов и развития нарушения сократительной функции мышц назначают проведение магнитно-резонансной томографии головного и спинного мозга.
Выявление делеции седьмого и восьмого экзонов гена SMN1 проводят с помощью ПЦР-ПДРФ анализа (анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов амплифицированного в ПЦР).
Одним из оптимальных диагностических методов для определения числа копий генов SMN является мультиплексная лигазная реакция c последующей амплификацией (Multiplex ligationdependent probe amplification, MLPA).
В ряде исследований выявлены биохимические изменения при развитии болезни Дубовица у детей - повышение содержания нейротрофинов в сыворотке крови (фактора роста головного мозга и фактора роста нерва).
При гистологическом изучении биоптатов мышц больных определяется денервационная атрофия.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление делеции седьмого и восьмого экзонов гена SMN1.
- Выявление мутаций в гене SMN2.
- Гистологическое исследование ткани мышц.
Основные используемые инструментальные исследования
- Электронейромиография (ЭНМГ).
Лечение
Лечение болезни Дубовица в целом носит симптоматический характер. Проводится комплексная терапия поддерживающая терапия. Назначаются препараты для улучшения работы нервного волокна, физиотерапия, ортопедическое лечение, респираторная помощь, комплексная психолого-педагогическая реабилитация.
На сегодняшний день в качестве этиотропного лечения разработаны три лекарственных средства, действующих на причину развития спинальной мышечной атрофии – Нусинерсен/Спинраза, Ресдиплам/Эврисди, Золгенсма.
Нусинерсен – препарат увеличивает производство белка SMN из «резервного» гена SMN2 с использованием молекул, структура которых разработана для лечения спинальной мышечной атрофии. Связываясь со специфичной последовательностью в 7-м экзоне транскрипта РНК SMN2, олигонуклеотид исправляет дефект сплайсинга и запускает синтез полноценного белка SMN. Препарат вводится непосредственно в спинномозговую жидкость. После введения лекарства определяется клинически значимое улучшение и торможение прогрессирования заболевания.
Эврисди – препарат разработан для длительного повышения и поддержания уровня белка SMN. Механизм действия препарата примерно такой же, как и у «Спинразы», главное отличие – пероральный метод введения препарата. По данным клинических испытаний 2020 г., более 88% младенцев со СМА I типа выжили и больше не нуждались в постоянной вентиляции легких после 2 лет применения препарата, в дальнейшем у детей отмечалось улучшение двигательных навыков.
Золгенсма – первый препарат генной терапии, предназначен для устранения генетической причины спинальной мышечной атрофии путем замены дефектного или отсутствующего гена SMN1. Однократное введение препарата восстанавливает выработку белка SMN в моторных нейронах. Золгенсма - функциональная копя гена SMN1, доставляемую в клетки с помощью аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9). В результате происходит замена дефектного гена SMN1 на его функциональную копию, и, как следствие, экспрессия белка SMN восстанавливается во всех отделах головного и спинного мозга. После прибытия гена в нужное место вектор (вирус) разрушается и выводится из организма.
Осложнения
При развитии спинальной мышечной атрофии 2-го типа при отсутствии лечения часто развиваются контрактуры суставов, высок риск развития тяжелого сколиоза, многие дети к 3 годам прикованы к инвалидной коляске, смертельный исход часто наступает от осложнений в функции дыхания.
Профилактика
При наличии в семье случаев спинальной мышечной атрофии при планировании ребенка следует пройти генетическое консультирование.