Замечательно, что мировые ученые, занятые в генной инженерии, все больше внимания уделяют сложной науке — онкоиммунологии. С помощью CAR-T терапии стало возможным добиться улучшения и даже полного выздоровления у ранее бесперспективных пациентов. О том, что это такое и какие открывает перспективы в лечении рака, рассказываем в статье MedAboutMe.
Новый метод лечения в России
Первый пациент с агрессивной неходжкинской лимфомой, получивший в качестве лечения первой линии CAR-T терапию в России — в НМИЦ гематологии при поддержке сотрудников НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева — дает надежду на благополучный исход другим соотечественникам, страдающим некоторыми злокачественными заболеваниями лимфатической системы. Схожие программы развивали еще несколько клиник, но лечение по-прежнему недоступно в глобальном масштабе. Прежде чем методика получит широкое применение, чиновникам и ученым необходимо решить ряд вопросов, связанных с:
- законодательной базой по использованию генно-модифицированных клеточных продуктов;
- финансовой составляющей;
- созданием специализированных лабораторий;
- производственным обеспечением;
- обучением специалистов.
Определенные трудности возникли из-за санкционных ограничений, что дало мощный толчок к развитию отечественных разработок в данной сфере.
Есть и еще одна новость: Минздравом Российской Федерации зарегистрирован лекарственный препарат Кимрайя (Kymriah), созданный фармацевтами Швейцарии. Лекарство от рака стало первым одобренным в нашей стране коммерческим CAR-T-продуктом. Правда, пока не совсем понятно, когда этот препарат дойдет до потребителя и кто будет финансировать лечение: стоимость лекарства даже на один курс запредельно высока и составляет около 39 миллионов рублей.
Столь высокая цена обуславливается индивидуальным приготовлением лекарства для каждого больного, отсутствием центров производства фармкомпании в России и поэтому — весьма сложной логистикой.
Лечение швейцарским препаратом — это генетически модифицированная аутологичная Т-клеточная иммунотерапия, которая включает перепрограммирование собственных Т-клеток пациента трансгеном, кодирующим химерный антигенный рецептор (CAR), для идентификации и устранения CD19-экспрессирующих злокачественных и нормальных клеток.
Немного истории
В начале 1980 годов впервые таргетной иммунотерапией начали заниматься израильские и американские ученые. В настоящем подобные технологии есть во многих странах с развитой медициной. Особенно интенсивно ведется работа в Китае. Один из лидеров — фармкомпания «Новартис» (Швейцария) продемонстрировала результаты исследований по поводу иммунопрепарата тисагенлеклейсел, последний после одобрения нашел применение у пациентов до 25 лет с рецидивирующими и рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза и у людей с такими же формами крупноклеточной бета-клеточной лимфомы.
В России также есть свои CAR-T программы, разработанные не только для онкогематологических больных, но и для лечения других видов злокачественных неоплазий.
CAR-T-клеточная терапия — общее понятие, количество и сочетание ко-стимуляционных молекул в в генномодифицированных продуктах вариативно. По мере совершенствования персонифицированных иммунопрепаратов эффективность возрастает при уменьшении токсичности. То есть, в каждом отдельном случае для лечения создается препарат, соответствующий по составу индивидуальным особенностям организма больного и его заболеванию. И, по мере накопления опыта создания таких препаратов, они становятся все более эффективными и все менее токсичными.
CAR-T-клеточная терапия: что это такое?
На сегодняшний день универсального средства для лечения рака нет: подход в каждом случае индивидуален. Злокачественные процессы, берущие начало в лимфоидной ткани и устойчивые к классическому лечению — острый лимфолейкоз у детей и молодых людей и некоторые формы неходжкинской лимфомы у пациентов более старшего возраста — возможно остановить с помощью CAR-T терапии.
Полихимиотерапия и использование стволовых клеток являются первыми вариантами лечения этих заболеваний. При отсутствии эффекта или диагностированном рецидиве CAR-T терапию рассматривают последним шансом на излечение.
CAR-T-клеточная терапия подразумевает применение собственных мононуклеарных клеток периферической крови пациента, которые получают с помощью лейкафереза — разделения на фракции и удаления избыточного количества лейкоцитов. Биоматериал отправляют в специализированную лабораторию, где происходит сложный процесс, который практически невозможно описать простыми, понятными любому человеку словами, поэтому некоторые термины потребуют дополнительного объяснения.
Мононуклеарные клетки обогащают Т-клетками, затем трансдуцируют лентивирусным вектором, содержащим трансген CAR против CD19, и активируют гранулами, покрытыми антителами против CD3/CD28. В дополнение к Т-клеткам в иммунопрепарате могут присутствовать другие клеточные популяции, включая моноциты, NK-клетки и В-клетки. Химерные антигенные рецепторы распознают опухолевый процесс и дают команду иммунной системе организма на борьбу.
Мононуклеарные клетки — моноциты, дендриты и лимфоциты (Т, В и NK-клетки, входящие в состав крови.
Т-клетки — лимфоциты, играющие важную роль в формировании приобретенного иммунитета.
Трансдукция — метод, позволяющий переносить ДНК из клетки в клетку с использованием в качестве переносчика вирусные частицы.
Химерные антигенные рецепторы — искусственно созданные белки, обладающие высокой избирательной способностью связывания с нужными, конкретными антигенами.
Видоизмененные клетки размножают в питательной культуре, промывают и готовят суспензию, которую затем подвергают криоконсервации. Препарат тестируют на стерильность и отправляют заказчику в замороженном виде в специальных инфузионных пакетах. Их количество — от одного до трех — зависит от массы тела больного. Временные затраты с момента забора биоматериала до его получения составляют около трех недель. В этот промежуток пациенту может быть назначена низкодозированная химиотерапия, направленная на сокращение популяции других иммунных клеток — CAR-Т клеткам будет легче распространяться и выполнять свою работу.
Что ожидать?
Через три месяца после инфузии у трети больных признаков онкозаболевания обнаружено не было, у остальных пациентов прослеживалась положительная динамика — опухоль уменьшилась в размерах. Предполагается, что CAR-Т-клетки будут функционировать длительный период времени, поэтому рак не должен вернуться. Эксперты полагают, что говорить об эффективности CAR-Т терапии возможно лишь в предположительном ключе: методика относительно новая и людей, которые прошли подобное лечение, для масштабных выводов мало.
К безусловным плюсам применения биомедицинских клеточных препаратов относят избирательность действия и меньшую токсичность в сравнении с различными вариантами полихимиотерапии.
Из минусов:
- Возможность развития синдрома высвобождения цитокинов, ассоциированного с жизнеугрожающими состояниями. У некоторых пациентов на фоне введения суспензии и активации Т-лимфоцитов иммунная система реагирует слишком бурно. Проявления вариативны: от гриппоподобной реакции до отека легких, резкого снижения артериального давления, тяжелой гипертермии. Для предотвращения/купирования цитокинового шторма врачи используют современные иммунодепрессанты.
- Неврологические расстройства при CAR-Т терапии возникают в течение 2 месяцев после инфузии, представлены головной болью, выраженной слабостью, эпилептическими припадками, афазией и пр. В большинстве клинических ситуаций проблемы решаемы.
- На фоне терапии из-за массовой гибели В-клеток присоединяются разнообразные вторичные инфекции, что требует искусственной поддержки иммунитета.
- Зарегистрированы случаи развития новых неоплазий, ухудшение течения вирусного гепатита В.
