25.06.2019 452

Клеточные войны: чекпойнт-терапия и вакцины, побеждающие рак

Традиционные методы лечения онкологических заболеваний — химио- и лучевая терапия. По сути, это попытки при помощи внешнего воздействия повлиять на активное деление опухолевых клеток. В целях иммунотерапии — заставить иммунную систему пациента самостоятельно бороться с раковыми клетками. Сегодня уже созданы несколько эффективных методик, которые помогают иммунитету «воевать» с опухолями. Специфические белки Т-клеток, вакцины против рака и чекпойнт-ингибиторы: рассказываем, что скрывается за этими терминами и как оно все работает.

Свой среди чужих

Свой среди чужих

Существует три традиционных метода терапии раковых заболеваний: хирургический, лучевая и химиотерапия. Хирургия помогает, если новообразование локализовано в одном органе, то есть некоторые виды рака (рак крови, некоторые опухоли головного мозга) не поддаются такому лечению. Более того, во многих случаях приходится удалять весь пораженный орган. При лучевой терапии велики риски повреждения здоровых клеток вокруг опухоли. При традиционной химиотерапии вводят цитотоксические препараты, убивающие клетки. Они в основном влияют на клетки опухоли, но воздействуют и на другие, что вызывает побочные эффекты. Отдельный вариант химиотерапии — антительная, при которой вводят антитела, умеющие распознавать клетки злокачественной опухоли, задерживаться на них и затем либо поражать, либо «указывать» на них лекарственному средству.

Иммунотерапия тоже базируется на лекарственных препаратах, но действие совсем иное. Цель — не убивать цитотоксинами клетки опухоли, а помогать иммунитету пациента находить их и уничтожать самостоятельно, чего при онкологических заболеваниях не происходит.

Именно иммунная система обеспечивает нам естественную защиту от болезней. Ее основная специфика — в способности отличать «своих» от «чужих», а затем «чужие» уничтожать. Ученые достаточно давно выяснили, что за распознание врага ответственны Т-клетки иммунной системы. В нашем организме их почти 100 миллионов различных видов, и все они постоянно находятся в поиске чужеродных образований. Чтобы не допускать ошибочных действий и не атаковать «своих», в Т-клетках есть две системы. Для простоты понимания специалисты используют для этих систем привычные автолюбителям термины «газ» и «тормоз».

Нобелевские лауреаты Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе независимо друг от друга занимались изучением систем «тормоза». Так, Дж. Эллисон выявил особенность белка CTLA-4 в составе Е-клеток: оказалось, что он при взаимодействии с «газом» снижает или полностью блокирует действие иммунитета. Т. Хондзе обнаружил белок с названием PD-1, который обладает аналогичной функцией.

Выведенные в лаборатории Тасуку Ходзе мышки, в чьих Т-клетках отсутствовал белок PD-1, сначала росли и развивались вполне нормально. Однако затем у них начались различные аутоиммунные заболевания, к примеру, ставшая знаменитой благодаря сериалу про доктора Хауса красная волчанка.

Таким образом было выявлено основное предназначение специфического белка: он «тормозил» агрессию иммунной системы. Без него Т-клетки становятся слишком агрессивными и нападают на клетки своего же организма. Такой «иммунный тормоз» в английском языке носит название checkpoint — чекпойнт, контрольная точка/пункт. Именно этот контрольный пункт надо миновать иммунитету, чтобы включился механизм уничтожения опознанной мишени. Методы лечения, основанные на этой идее, стали называть «чекпойнт-терапией», а препараты — «чекпойнт-ингибиторами».

От иммунного тормоза к противораковой терапии

Совершенно очевидно, что открытие тормозящих иммунитет белков можно и нужно использовать в лечении аутоиммунных заболеваний, той же красной волчанки, ревматоидного артрита или, к примеру, при невынашивании беременности из-за отторжения эмбриона. Однако нобелевскими лауреатами становятся настоящие большие ученые, которые не боятся мыслить широко. Так что роль белков стали рассматривать с противоположной точки зрения: чтобы заставить иммунную систему бороться к собственными клетками организма. Например, с опухолевыми. Клетки раковых опухолей нам не чужие, они развиваются из мутировавших клеток самого пациента.

Клеточные мутации в нашем организме происходят ежесекундно, однако у нас есть механизмы, помогающие от них избавляться. А вот раковые клетки-мутанты в результате изменений приобретают суперспособность избегать атак иммунной системы, маскироваться в процессе проверок.

По предположениям Эллисона, способ маскировки заключается в активизации иммунного тормоза. Он разработал специальные антитела, которые блокировали этот механизм, высвобождали Т-клетки и позволяли им атаковать раковых «мутантов». Его теория получила подтверждение еще в 1994 году в ходе экспериментов на мышах. В работах Хондзе был использован тот же способ активизации, но выявленный им белок и антитела, воздействующие на Т-клетки, действовали более эффективно и вызывали меньше нежелательных эффектов.

Препарат, основанный на функции белка CTLA-4 — первый чекпойнт-ингибитор — был одобрен в США в 2011 году. С его помощью проводили терапию пациентов с неоперабельной метастазирующей меланомой. Впоследствии стали разрабатывать и использовать чекпойнт-ингибиторы, взаимодействующие с белком PD-1. В итоге к 2014 году прошли испытания и были одобрены еще два препарата для терапии меланомы и по одному для лечения рака легких и почек. К 2016 году появились ингибиторы для ходжкинской лимфомы, рака мочевого пузыря, а затем разработка новых средств стала похожей на сход снежной лавины: в клиниках США и Китая даже наблюдается нехватка пациентов для тестирования новых вариантов иммунотерапии. По мнению Дмитрия Мадера, руководителя лаборатории молекулярной генетики BIOCAD, возможности применения чекпойнт-ингибиторов огромны, и для проверки всех вариантов пока просто не хватает времени. Многие типы раковых опухолей, которые пока не включены в иммунотерапию, вполне подходят для этого метода лечения. Так, к примеру, при раке груди и яичников выявляется повышенная экспрессия PD-L1, что указывает на высокую вероятность эффективности лечения чекпойнт-ингибиторами.

Использованные источники