Советы врача
Препараты на основе моноклональных антител
4.4

Препараты на основе моноклональных антител


Автор
Екатерина Макаренко


Содержание

Антитела — это особый класс веществ, которые способны строго избирательно связываться с определенными молекулами (антигенами). В организме человека антитела находятся на поверхности В-лимфоцитов в виде мембранных рецепторов и в растворимой форме присутствуют в крови и межклеточной жидкости. Антитела необходимы иммунной системе для обнаружения и удаления чужеродных объектов, в том числе вирусов и бактерий. Каждое антитело реагирует только на «свой» антиген, даже не на сам антиген, а на так называемую детерминантную группу в составе его молекулы. В одном белке может быть несколько детерминантных групп, и к каждой из них существует антитело и не одно.

Антитела образуются плазматическими клетками, в которые превращаются В-лимфоциты под действием антигенов. Моноклональные антитела — это антитела, произведенные одним клоном плазматических клеток. Моноклональные антитела связываются только с определенной детерминантной группой в молекуле антигена.

Синтез моноклональных антител

Синтез моноклональных антител

Достижения современной науки позволяют специально синтезировать моноклональные антитела к определенным антигенам. Впервые это произошло в 1975 году. Для синтеза использовали так называемую гибридомную клетку или гибридому — продукт слияния плазматической клетки с опухолевой. В роли первых гибридом выступали лимфоциты мышей, но при введении полученных антител человеку последовала сильнейшая аллергическая реакция. Поэтому стали создавать гибридные мышино-человеческие антитела — так называемые химерные, или гуманизированные моноклональные антитела. Химерные антитела состоят из изменчивых мышиных участков и постоянных человеческих.

Узкая специализация моноклональных антител помогает найти и уничтожить необходимые антигены, например, злокачественную опухоль. Более того, к моноклональным антителам можно прикрепить радиоактивные изотопы или лекарственные препараты, обеспечивая их перенос к пораженным клеткам. Здоровые клетки при этом остаются нетронутыми.

Моноклональные тела бывают конъюгированными и неконъюгированными. Последние работают сами по себе, ими можно, например, пометить опухолевые клетки, что позволит иммунной системе их распознать. Конъюгированные моноклональные антитела действуют за счет тех веществ, например, лекарств, которые к ним прикреплены.

С помощью моноклональных антител можно диагностировать и определить местоположение злокачественной опухоли, выявлять более привычные болезни, например, инфаркт миокарда, а также использовать их для типирования тканей при трансплантации и предупреждения отторжения трансплантата (например, басиликсимаб и даклизумаб). Уже разработаны методы создания иммунодепрессивных и цитотоксических веществ на основе моноклональных антител. Идут исследования по применению моноклональных антител в терапии рака, аутоиммунных и некоторых инфекционных болезней. В США за последние двадцать лет одобрено свыше десяти лекарственных средств, в основе которых — моноклональные антитела.

Моноклональные антитела находят применение и помимо медицины. Так, они позволяют определить пол крупного рогатого скота на стадии до имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Лекарства против опухолей и аутоиммунных заболеваний

Злокачественные новообразования

До настоящего времени непонятно, каким образом опухолевым клеткам удается уйти из-под надзора иммунной системы. Одна из задач онкологии и иммунологии сегодня — создать антигенный портрет каждого вида опухолевых клеток. Тогда можно будет синтезировать соответствующие этим антигенам антитела и научиться лечить рак любого вида. Проблема, однако, заключается в том, что опухолевые клетки постоянно меняют антигены на разных этапах злокачественного поражения, оставаясь неуловимыми для антител.

Тем не менее, разработаны и с успехом используются такие лекарства, как: трастузумаб (рак груди с метастазами, рак желудка), ритуксимаб (неходжкинские лимфомы, хронический лимфолейкоз), бевацизумаб (комбинированная терапия ряда солидных опухолей), алемтузумаб, ибритумомаб, тозитумомаб (разного рода лимфомы и лейкозы), цетуксимаб (злокачественные новообразования головы и шеи, рак толстой кишки). Некоторые из этих препаратов вмешиваются в регуляцию роста злокачественных клеток, другие препятствуют образованию новых сосудов, лишая опухоль питания.

Красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз...

Красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз...

Аутоиммунные заболевания развиваются, когда иммунная система начинает бороться с аутоантигенами, то есть антигенами своих тканей, к которым она в норме не чувствительна. Примерами аутоиммунных болезней служат псориаз, миастения, системная красная волчанка (СКВ), болезнь Крона, диффузный токсический зоб и тиреоидит, склеродермия и др. Патогенетические основы образования антител при этих заболеваниях на сегодня не до конца понятны. Один из элементов лечения аутоиммунных заболеваний заключается в блокировании рецепторов лимфоцитов, которые распознают аутоантитела, как чужие, и прекращении действия медиаторов иммунных реакций, например, фактора некроза опухолей.

На сегодня в качестве лекарств при аутоиммунных заболеваниях используются:

  • инфликсимаб (ревматоидный артрит, тяжелая болезнь Крона, когда не действуют обычные лекарства, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, системный васкулит, первичный синдром Шегрена и др.),
  • ритуксимаб (тяжелая красная волчанка, против которой бессильна стандартная терапия),
  • натализумаб (рассеянный склероз).

Для лечения СКВ готовится также препарат эпратузумаб. Он сейчас находится на стадии клинических исследований.

Побочные эффекты моноклональных антител

К нежелательным явлениям при лечении препаратами моноклональных антител относят:

  • аллергические реакции;
  • гриппоподобный синдром (повышение температуры, недомогание, боли в мышцах);
  • тошноту, понос и другие диспептические нарушения
  • уменьшение количества клеток крови — тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов;
  • кардиотоксическое действие (не всегда).

Ограничения препаратов моноклональных антител

Ограничения препаратов моноклональных антител

Во-первых, гибридные моноклональные антитела сами представляют собой антигены, поэтому высок риск аллергических реакций. Во-вторых, молекулы моноклональных антител имеют большие размеры и не всегда могут проникнуть в клетки или ткани. В-третьих, исследования показывают, что иногда сами препараты моноклональных антител могут вызывать лимфомы и другие опухоли, а также слишком сильно снижать иммунитет. Наконец, препараты моноклональных антител необходимо очень медленно вводить в вену, и лишь врачи высокой квалификации способны понять, насколько эффективно лечение, и выбрать оптимальную дальнейшую тактику.

И все же введение в медицинскую практику препаратов, модифицирующих иммунный ответ, является по-настоящему важным достижением. Уже сейчас производство моноклональных антител стало самой быстро развивающейся частью фармацевтической промышленности. Ведется множество доклинических и клинических исследований новых препаратов с многообещающими свойствами, оставляя нам надежду, что в будущем средства на основе моноклональных антител станут обычным делом, и врачам удастся справиться с множеством недугов, которые считаются неизлечимыми сегодня.

Клиническая фармакология / Под ред. Кукеса В.Г.. - 2006

Промежуточные результаты российского регистра применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (препарат Ритуксимаб) при ревматоидном артрите / Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Насонов Е.Л. // Рмж. - 2008. - Т. 16 №24. - с. 1596-1601