Аутоиммунная гемолитическая анемия
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Аутоиммунная гемолитическая анемия – разновидность приобретенной анемии, возникающей вследствие изменения иммунной системы организма, когда против антигенов эритроцитов вырабатываются антитела/аутоантитела. Аутоантитела связываются с белками мембраны эритроцитов, что провоцирует их разрушение фагоцитами, иными словами возникает гемолиз иммунного генеза. Тип антител во многом определяет клинические проявления гемолиза, выбор лечения и прогноз.
Первые описания анемии иммунного генеза были проведены в конце 19-го векам, а в 1938 теория гемолитической анемии иммунной природы была воспроизведена в эксперименте.
Аутоиммунная гемолитическая анемия довольно редкая болезнь, заболеваемость в общей популяции составляет 1-3 случая на 100.000 всей популяции людей. По другим данным ее частота находится в интервале 1:41 000 до 1:80 000. Женщины страдают от этой патологии в 2 раза чаще.
Симптоматика и степень выраженности изменений при иммунной гемолитической анемии зависит от свойств антител, вызывающих гемолиз эритроцитов и где происходит гемолиз эритроцитов - внутриклеточный или внутрисосудистый, а также от возможностей костного мозга компенсировать преждевременный гемолиз эритроцитов.
Симптомы
При всех видах аутоиммунной гемолитической анемии клинические проявления схожи, поскольку они обусловлены анемическим синдромом. Различая в клиническом течении болезни зависят от степени тяжести анемии и гемолиза.
Общими симптомами являются - нарастающая слабость, вялость, повышенная утомляемость сердцебиение. При осмотре - бледность, иктеричность (желтушность) кожи и склер. Эти признаки характерны и при других видах гемолитических анемий и связаны с анемическим синдромом. Спленомегалия (увеличение селезенки) у пациентов старше 50-60 лет наиболее характерна для вторичной иммунной гемолитической анемии, развивающейся при лимфопролиферативных/онкологических заболеваниях.
В зависимости от наличия тех или иных антител, непосредственно вызывающих распад эритроцитов в клинической картине болезни наблюдаются некоторые различия.
Наиболее частым видом является аутоиммунная гемолитическая анемия обусловленная с тепловыми антителами. Этот вариант регистрируется у 70-80% пациентов и в основном характеризуется внутриклеточным гемолизом эритроцитов. Другим данным тепловая иммунная анемия составляет от 60 до 65 % всех случаев аутоиммунного гемолиза.
Наиболее часто этой формой анемии болеют женщины в возрасте 30-40 лет. Анемический синдром развивается быстро и является ведущим. Развитие гипоксии тканей клинически выражается одышкой, сердцебиением, резкой слабостью. При тяжелом течении регистрируются боли в области груди, возможны обмороки, развивается сердечная недостаточность. При гемолитическом кризе регистрируется субфебрильная и фебрильная температура тела. Синдром гемолиза эритроцитов/ гемолитический синдром обусловлен чрезмерным образованием непрямого билирубина из гемоглобина, вышедшего из разрушенных эритроцитов, что приводит к появлению желтухи. При осмотре выявляется иктеричность склер, кожи, окраска кожи и склер, потемнение мочи и кала. В начале заболевания селезенка, как правило, не увеличена, однако по мере развития заболевания (иногда уже через 10–15 дней) почти у 75% больных выявляются увеличение селезенки и у половины больных увеличение печени.
Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами холодовая агглютининовая болезнь – клональное лимфопролиферативное заболевание, которое составляет 13-15 % всех иммунных гемолитических анемий. При этой форме анемии выявляется внутрисосудистый гемолиз. Этот вариант анемии регистрируется чаще у людей старшей возрастной группы больных и протекает умеренно со стабильным течением.
Анемический синдром при холодовой гемолитической иммунной анемии выражен умеренно. Больные предъявляют характерные жалобы на слабость, повышенную утомляемость. При осмотре обращает внимание синюшно-багровый цвет кожи, небольшая желтушность склер и кожи, акроцианоз (синюшность конечностей, вследствие нарушения микроциркуляции в подкожных сосудах). Возможны боли в области поясницы. При этой форме анемии увеличение селезенки и печени выявляется реже. Особенностью клинического течения холодового варианта иммунной анемии являются расстройства микроциркуляции. Степень анемии колеблется в широком диапазоне, но, как правило, анемия выражена умеренно. При длительном охлаждении и непереносимости холода возможно развитие бронхоспазма и синдрома Рейно (чаще спазм сосудов кистей рук) с редким развитием некрозов.
Формы
Аутоиммунную гемолитическую анемию классифицируют исходя от класса аутоантител и температуры их действия.
В связи с этим выделяют - тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, холодовую форму и смешанную.
При гемолитической анемии аутоиммунного генеза с тепловыми антителами взаимодействие аутоантител с антигенами эритроцитов происходит при температуре более 37℃, тогда как при анемии, развивающейся при участии холодовых антител, реакции происходят при температуре менее 37℃.
Каждая группа, в свою очередь, делится на первичную (идиопатическую) и вторичную форму анемии иммунного генеза. Термин идиопатическая означат, что причина иммунной анемии не выяснена. Вторичная - манифестирует на фоне других заболеваний. Обычно они развиваются на фоне гематологических заболеваниях чаще лимфоцитарного генеза (хронический лимфолейкоз, лимфома Ходжкина, миелодиспластический синдром и др.), некоторых видов опухолей (тимомах и др.), аутоиммунных заболеваниях, склеродермии, системной красной волчанки, болезни Кавасаки, вирусных и бактериальных инфекциях, после трансплантации стволовых клеток, печени и почек. Возможна активация иммунных процессов после приема ряда лекарств, например, пенициллинов, цефалоспоринов, метилдофы.
По механизму разрушения эритроцитов внутрисосудистый и смешанный варианты гемолиза.
Исходя из свойств аутоантител, ряд авторов выделяют 4 формы аутоиммунной гемолитической анемии:
- С неполными тепловыми агглютининами (так раньше называли антитела, склеивающие эритроциты в пробирке) около 80% от всех случаев;
- С полными холодовыми агглютининами (12-15% );
- С тепловыми гемолизинами (антитела, разрушающие эритроциты);
- С двухфазными холодовыми гемолизинами Доната-Ландштейнера.
Последний вариант вызывает пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (синдром Доната-Ландштейнера) - болезнь холодовых агглютининов. Гемолиз эритроцитов возникает при влиянии холода, например, даже после мытья рук в холодной воде или после употребления холодных напитков. Эту патологию рассматривают как острое, преходящее осложнение во время или после вирусной инфекции у детей в возрасте младше 5 лет. Этот вариант клинически проявляется бледностью, ознобом, миалгией и гемоглобинурией.
Регистрируются случаи развития синдром Фишера-Эванса - сочетания аутоиммунной гемолитической анемии с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.
Причины
Точные причины/причина развития аутоиммунной гемолитической анемии не выяснены. Полагают, что в основе развития патологического процесса лежит нарушение иммунологической толерантности к собственным антигенам.
Полагают, что развитие аутоиммунных заболеваний является результатом сложного взаимодействия факторов генетической предрасположенности и окружающей среды. При аутоиммунной гемолитической анемии, как и при других аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, рассеянном склерозе и др.), обнаружена связь с наследственными факторами, в частности с локусами HLA-B8 и BW6 комплекса HLA, расположенного на 6 -й хромосоме. Возможны генетические изменения Т-лимфоцитов. Обнаружено, что при анемии иммунного генеза, происходит подавление супрессорной функции T-лимфоцитов, что способствует увеличению популяции B- лимфоцитов, образующих антитела против собственных антигенов, проявляющееся разрушением клеток.
Заболеваемость тепловой аутоимунной гемолитической анемии может составлять 1 случай на 75–100 тыс. населения в год. В 50% случаев эта форма развивается вторично на фоне другого заболевания, чаще всего при хронических лимфопролиферативных заболеваниях.
Холодовая аутоимунная гемолитическая анемия встречается редко (1 случай на 1 млн в год) и составляет около 15% от всех случаев аутоиммунного гемолиза.
Антитела при тепловом варианте анемии в основном представлены иммуноглобулинами класса G (около 90% случаев), реже IgA и крайне редко класса IgM. Тогда как при холодовом варианте анемии более 90 % антител относятся к IgM. При тепловом варианте анемии гемолиз внутриклеточный, он происходит в селезенке и в печени путем фагоцитоза.
При холодовом варианте гемолитической анемии аутоантитела, представленные в основном иммуноглобулинами класса IgM, являющихся активаторами классического пути системы комплемента, что приводит к внурисосудистому гемолизу.
Изучается роль моноклональных антител, часто выявляемых больных с холодовым вариантом анемии, которые кодируются геном IGHV4-34 (генов вариабельных областей тяжелых цепей иммуноглобулинов) и генами семейства IGHV3 - IGHV3-23 и IGKV3-20.
Методы диагностики
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии проводится врачом-гематологом и осуществляется на основании данных анамнеза, сбора жалоб, клинического осмотра, обязательного выполнения лабораторных исследований.
Из данных анамнеза можно выяснить - наличие признаков анемического синдрома/гипоксии и признаков гемолиза, желтушность кожи и склер, снижение содержания гемоглобина, слабость, сонливость, одышка, тахикардия.
Диагноз тепловой аутоиммунной гемолитической анемии основывается на выявлении аутоантител на поверхности эритроцитов с помощью моно- или полиспецифического прямого антиглобулинового теста или прямой пробы Кумбса, которая выявляет неполные тепловые антиэритроцитарные антитела фиксированные на эритроцитах. Проба Кумбса положительна у 60-70% пациентов. Однако при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах иммунной анемии, вызванных IgА- или IgM-аутоантителами проба Кумбса может быть отрицательной.
При клиническом анализе крови определяется снижение количества эритроцитов и содержание гемоглобина. Количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула в пределах нормы, а при гемолитическом кризе выявляется нейтрофильный лейкоцитоз. Существенно повышено число
ретикулоцитов, достигающее высоких значений при гемолитическом кризе.
В биохимическом анализе крови при холодовой иммунной гемолитической анемии определяется увеличение общего и свободного билирубина, особенно при кризе, превышая значения нормы в 5–10 раз. Выявляется снижение содержания гаптоглобина, повышение активности фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ), возможно увеличение содержания железа. Определяется умеренное снижение осмотической резистентности эритроцитов. В биохимическом анализе мочи – уробилинурия.
Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами характеризуется увеличением количества в сыворотке крови полных холодовых антител, что подтверждается при проведении прямой пробы Кумбса. Количество эритроцитов снижено, содержание гемоглобина снижено и варьирует в интервале 80–100 г/л. В биохимическом анализе крови умеренное повышение содержания билирубина за счет непрямой фракции, увеличен е активности ЛДГ, в моче определяется гемосидерин и гемоглобин.
Основные используемые лабораторные исследования
- Общий/клинический анализ крови.
- Определение свободного гемоглобина (сыворотка крови).
- Проба Кумбса.
- Определение фракций билирубина (кровь).
- Определение активности ЛДГ (кровь).
- Общий анализ мочи.
- Биохимический анализ мочи (уробилин, гемоглобин, гемосидерин).
- Гемоглобин в моче.
- Гаптоглобин.
Дополнительные лабораторные исследования
- Миелограмма.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ селезенки и печени.
Лечение
Для лечения тепловой аутоиммунной гемолитической анемии применяют глюкокортикоиды. В качестве терапии 2¬-й линии длительное время применяли спленэктомию (удаление селезенки). В настоящее время в качестве терапии предпочтительно использование ритуксимаба - моноклональное антитело к поверхностному антигену В-лимфоцитов – CD20, что приводит к истощению пула В-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела против собственных эритроцитов.
На сегодняшний день для лечения холодового варианта также применяют глюкокортикоиды, однако клинические исследования не подтвердили эффективность гормональной терапии. Назначают лечение иммунодепрессантами, в настоящее время в качестве терапии 1¬й линии используют ритуксимаб. Имеются сообщения о комбинированной терапии ритуксимабом и флударабином (противоопухолевый препарат, цитостатик).
Осложнения
Острая или хроническая анемия отрицательно влияет на все органы и ткани. Развиваясь вторично, на фоне онкологических болезней крови, других аутоиммунных заболеваний, она существенно утяжеляет течение основного заболевания. При холодовой аутоиммунной гемолитической анемии определяется нарушение микроциркуляции и существует риск развития синдрома Рейно.
Профилактика
Первичной профилактики от иммунной гемолитической анемии не существует. Вторичная – заключается в рекомендациях больным носить зимой теплую одежду, избегать холодовые воздействия, особенно на конечности и голову, вплоть до отказа мыть руки в холодной воде и употреблять холодные напитки. Нужно исключить прием препаратов, вызывающих рецидивы гемолиза и проводить лечение заболевания, которое могло стать причиной развития анемии.