Болезнь Мак-Ардля
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Болезнь Мак-Ардля (гликогеноз V типа) – генетическая патология, относящаяся к группе болезней накопления гликогена, вызванного мутациями в гене фермента фосфорилазы мышц и последующим недостатком этого фермента. При нарушении обмена гликогена при данной болезни изменения в основном возникают в мышцах. Клинически заболевание представляет собой наследственную метаболическую миопатию, протекающей с непереносимостью к физическим нагрузкам и болезненными мышечными спазмами.
В настоящее время описано 15 основных форм гликогеновых болезней (гликогенозов) от гликогеноза I до гликогеноза XV. В основе всех этих формах болезни лежит изменение обмена гликогена, как его синтеза, так и распада. Фактически молекула гликогена представляет собой длинную и разветвленную цепочку, состоящую из молекул глюкозы (полимер глюкозы), т.е. это депо глюкозы. Гликоген накапливается в организме во всех клетках, а при необходимости получения энергии гликоген распадается при помощи ферментов и свободная глюкоза поступает в кровь. Нарушение работы ферментов участвующих в обмене гликогена приводит к его накоплению в клетках, что ведет к нарушению работы органов с появлением соответствующей клинической симптоматики.
Дефицит фермента фосфорилазы мышц ведет к нарушению клеточного метаболизма в мышцах и умеренному накоплению гликогена в мышцах нормальной структуры. Это приводит к ограничению способности выполнить значительные физические нагрузки, при которых человек страдает от болезненных судорог в мышцах (крампи). Иными словами, у таких больных на первом плане стоит непереносимость физических нагрузок различной степени выраженности.
Часто другие патологические отклонения при болезни Мак-Ардля не выявляются и пациенты развиваются нормально, это в какой-то мере свидетельствует о том, что использование гликогена мышц не является столь важным по сравнению с обменом гликогена в печени.
Болезнь имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, но описаны семьи с псевдо-доминантным типом наследования. Аутосомно-рецессивный тип наследования означает, что для проявления болезни у ребенка, нужно, что бы он унаследовал по одному измененному гену от обоих родителей. Если только один ген измененный, а другая копия нормальная, то ребенок станет «здоровым носителем».
В 1951 году британский врач Брайн Мак-Ардль (Brian McArdle,1911-2002) впервые подробно описал молодого мужчину, с раннего детства страдавшего болями, слабостью, уплотнением мышц, возникающими при сильных физических нагрузках, скованностью после физических нагрузок, однако содержание лактата при этом после нагрузки не увеличивалось. Он расценил это состояние как нарушение расщепление гликогена до глюкозы с его накоплением в мышцах. Под номером 5 (тип V) это гликогеоз вошел в классификацию гликогеновой болезни с присвоением патологии имени исследователя. Позже был выяснен молекулярный механизм патологии, когда был идентифицирован ген фосфорилазы мышечного типа. Болезнь Мак- Ардля с типичными проявлениями начинается в детстве или у молодых взрослых. В определенной форме протекает бессимптомно.
Точная распространенность гликогеновой болезни V типа не выяснена. По ряду оценок она может составлять 1 случай на 100.000 – 140.000. У мужчин заболевание регистрируется в 5 раз чаще чем у женщин.
Симптомы
Болезнь Мак-Ардля характеризуется преходящими эпизодами слабости мышц и судорог. В типичном случае заболевание характеризуется медленным прогрессированием, продолжающимся десятки лет.
Клинические проявления у большинство людей, которые заставляют обращаются за медицинской помощью, возникают на 2-м -3-ем десятилетии жизни, но симптомы уже развиваются в детском возрасте.
Пациенты предъявляют жалобы на быструю утомляемость и плохую переносимость интенсивной физической нагрузки. Больной ощущает боли в мышцах, судороги икроножных мышц (крампи), прогрессирующую слабость в руках, а после интенсивной нагрузки может появится моча темного цвета (миоглобинурия - появление в моче белка миоглобина). Отмечается мышечная слабость после нагрузки, уплотнение и увеличение размера мышц, сердцебиение, повышенная потливость во время физической работы мышц. Эти симптомы возникают во всех мышцах, подвергающихся нагрузке. В состоянии покоя данные признаки исчезают – сначала болевой синдром, но слабость, уплотнение и увеличение размера мышц могут оставаться несколько минут/часов. После значительных мышечных нагрузок симптомы определяются до нескольких дней. В дальнейшем определяется тахикардия, которая прогрессирует. При минимальной физической нагрузке появляется одышка.
Умеренные нагрузки, такие как обычная ходьба по ровной местности, обычно хорошо переносятся больными. Во время бега из-за слабости мышц больной человек может пробежать до 100 метров, развивается слабость и боль в мышцах ног, икроножные мышцы увеличиваются в объеме и становятся плотными на ощупь и бег становится крайне затруднительным.
При тяжелых продолжительных упражнениях из-за боли может возникнуть мышечная контрактура и/или миоглобинурия, что связано с рабдомиолизом (разрушением клеток мышц), в процессе физического напряжения. При массивном рабдомиолизе возможно развитие острой почечной недостаточности, которая чаще имеет обратимый характер.
У некоторых пациентов с возрастом начинает развиваться мышечная слабость с преимущественной локализацией в плечевом поясе.
К характерным проявлениям болезни Мак-Ардля относят симптом, когда пациент не может разогнуть пальцы после повторного сильного сжатия кисти в кулак. После 4–5 сильных сжатий пальцев в кулак появляются боли в сгибателях кисти и пальцев, затрудняется их разгибание, а после 15 интенсивных сжатий возникает полная болезненная сгибательная контрактура пальцев. Сгибатели кисти и пальцев становятся опухолевидно вздутыми, брюшки мышц укорачиваются и уплотняются. В покое в течение 30 минут боли исчезают и появляется возможность разогнуть пальцы, однако мышечная слабость остается еще остается в течение нескольких часов.
Другим характерным клиническим признаком болезни Мак-Ардля появляющимся при физических нагрузках является «феномен второго дыхания», который объясняется притоком крови, содержащей глюкозу, в мышцы. Феномен характеризуется внезапным улучшением толерантности к физической нагрузке после кратковременного отдыха во время ее выполнения. После спазма, через 5 мин, возможно повторное сжатие кисти в кулак с выраженным напряжением.
Помимо классической клинической картины в ряде случаев регистрируются другие проявления болезни – усталость мышц или плохой выносливостью, без судорог и миоглобинурии. У части пациентов миопатия начинается в позднем возрасте и выявляется только прогрессирующая мышечная слабость. Имеются случаи тяжелого течения, когда смерть наступила в течении нескольких месяцев после рождения из-за прогрессирующей мышечной недостаточности с развитием выраженной дыхательной недостаточности.
У 10-15% больных во время тонических спазмов могут возникать усиление потоотделения, одышка, тахикардия, побледнение кожных покровов.
Хотя заболевание манифестирует в раннем возрасте, сокращения срока жизни больных в большинстве случаев не отмечается.
Формы
Течение болезни Мак-Ардля по степени тяжести подразделяют на 4 степени – бессимптомная форма (О форма) до 3-й тяжелой степени, которая может препятствует активности и участию человека в работе, включая бытовые условия жизни. По ряду данных тяжелое течение наблюдается у четверти больных.
При обычном/классическом течении заболевание характеризуется медленным прогрессированием практически в течение всей жизни.
Зарегистрированы случаи быстро прогрессирующей слабости мышц после рождения ребенка, с развитием тяжелой дыхательной недостаточностью быстрым смертельным исходом.
Причины
Развитие гликогеноза типа V вызвано мутациями гена фосфорилазы/миофосфорилазы (PYGM), расположенном на 11-й хромосоме (локус 11q13). В данном гене закодирована последовательность белка – фермента гликоген фосфорилазы скелетных мышц, которые инициируют распад гликогена в мышцах. Активность мышечной фосфорилазы уменьшается, а активность фосфорилазы печени не изменена. В настоящее время выявлено более 65 мутаций PYGM. Наиболее распространенной мутацией среди пациентов в Европейских странах является нонсенс-мутация в R50X при которой при замене цитозина на тимин в ДНК в кодоне 49 в ферменте происходит замена аминокислоты аргинин на триптофан.
Нарушение распада гликогена нарушает выработку энергии в виде АТФ, необходимую для выполнения мышечных нагрузок, нарушается транспорт ионов через мембрану клеток, в частности нарушена эффективность Na, + K-насосов и эффективность работы кальциевого насоса, что в совокупности приводит к развитию мышечной утомляемости и мышечным спазмам.
Методы диагностики
Диагностика болезни Мак-Ардля (гликогеновая болезнь V типа) проводится педиатром, терапевтом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Из данных анамнеза можно выяснит: с детского возраста отставание в росте; одышка при небольших физических нагрузках; по мере прогрессирования болезни появление жалоб на слабость в обеих верхних конечностях при физических нагрузках; болезненные мышечные судороги, длительностью до суток; «спазмы» в конечностях (чаще в ногах), усиливающиеся при физической нагрузке или продолжительной ходьбе; появление темной мочи после физических нагрузок.
При физикальном обследовании пациентов определяются уплотнения мышц во время мышечных спазмов. При коротком ударе неврологическим молоточком по исследуемой мышце вызывается характерная перкуторная миотоническя реакция в виде провокации локального спазм мышц, в том числе с образованием характерных «ровика» и «валика» - формирование локального углубления/«миотоноподобный ровик», которое остается в течение 2–4 с при перкуссии мышц молоточком.
В диагностике используется выявление характерного для болезни феномена «второго дыхания» - внезапное улучшение толерантности к физической нагрузке после кратковременного отдыха во время ее выполнения. После наступившего спазма мышц кисти, через 5 мин, возможно повторное сжатие кисти в кулак с чрезмерным напряжением.
Положителен ишемический тест, при проведении которого, пациент сжимает грушу сфигмоманометра при наложенной на его плечо манжетке с определенным давлением воздуха. Боли, спазм, слабость и опухание мышц наступают уже через 4–5 сжатий пальцев в кулак.
С целью обнаружения патогномоничной для больных с гликогенозом V типа реакции сердечного ритма проводят цикл-тест, основанный на феномене «второго дыхания» при выполнении физической нагрузке с регистрацией частоты сердечных сокращений. Тест считают положительным при увеличении частоты сердечных сокращений (более 30-40 ударов сердца в минуту) в течение первых 10 минут при выполнении теста с умеренной физической нагрузкой на фоне миалгий, уменьшающимися при снижении интенсивности упражнений и после короткого отдыха.
При проведении электромиографии (ЭМГ) в момент наступившего спазма мышцы, определяется электрическое «молчание».
В биохимическом анализе крови, взятой во время и после ишемического теста, не обнаруживается увеличения содержания молочной и пировиноградной кислоты, но выявляется увеличение активности/количества фермента креатинфосфокиназы (КФК) в покое и после физической нагрузки. В моче после нагрузке определяется миоглобинурия (увеличение содержания мышечного белка миоглобина).
Методами, подтверждающими наличие болезни Мак-Ардля, является биопсия мышцы с проведением гистохимического исследования для выявления избыточное накопление гликогена в мышцах и определение снижения активности мышечной фосфорилазы.
Подтверждением гликогеноза V является обнаружения мутации в гене PYGM, в котором закодирована аминокислотная последовательность миофосфорилазы.
Дифференциальный диагноз болезни Мас-Ардля обычно проводится со следующими болезнями: полимиозит, миотония Томсена, мышечная дистрофия, синдром хронической усталости, другие типы гликогеновой болезни, функциональные расстройства, липидозы (дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II), карнитиновая миопатия.
Основные используемые лабораторные исследования
- Биохимический анализ крови (глюкоза, лактат, АСТ, АЛТ, КФК).
- Гистологическое исследование биопсийного материала (мышцы).
- Молекулярно-диагностическое исследование (секвенирование), выявление мутаций в гене PYGM.
- Определение активности фосфорилазы мышц (ткань мышц).
- Определение содержания гликогена (биопсийный материал, икроножная мышца).
- Анализ мочи на миоглобин (миоглобинурия).
Основные используемые инструментальные исследования
- Электронейромиография (ЭНМГ).
Лечение
Специфического лечения болезни Мак-Ардля не разработано и оно носит симптоматический характер.
Медикаментозная терапия проводится с целью поддержания энергетического и метаболического статуса мышц. Проводится неспецифическая нейрометаболическая и антиоксидантной терапия, назначаются препараты оказывающие трофическое действие - липоевая кислота, коэнзим Q10, L-карнитин, витамин Е, рибофлавин, витамин В6, идебенон.
Важной составляющей лечения являются регулярные аэробные физические упражнения средней интенсивности. Следует исключить сильные мышечные напряжения. Для этого проводят физические упражнения в объеме 60–70 % от максимальной аэробной нагрузки по 20–40 мин 3–5 раз в неделю, с предварительным приемом сладкого напитка. Для лучшей переносимости физических нагрузок необходимо соблюдение высокоуглеводной диеты.
Осложнения
При тяжелом течении болезни Мак-Ардля для человека создаются трудности в производственном процессе и бытовой жизни.
К опасным для жизни осложнениям относят - острый рабдомиолиз и острая почечная недостаточность.
Профилактика
При планировании ребенка в семье со случаями болезни Мак-Ардля обратится к врачу-генетику для прохождения генетической консультации.