Гликогеновая болезнь I типа
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Гликогеновая болезнь - название группы наследственных нарушений углеводного обмена, при которых гликоген накапливается в избыточном количестве в различных органах и тканях, преимущественно в печени и мышцах, с развитием патологических изменений в органах и появлением ряда клинических признаков.
Гликогеновая болезнь I типа – наследственное/генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом передачи. Одна из форм болезни вызвана дефицитом глюкозо-6-фосфатазы (гликогеновая болезнь Iа типа, болезнь фон Гирке, гепаторенальный гликогеноз, гепатонефромегальный гликогеноз, болезнь Гирке-Ван-Кревельда) и ассоциирована с избыточным накоплением гликогена нормальной структуры в печени, почках и слизистой оболочке кишечника. Форма гликогеновой болезни Ib типа, развивается из-за недостатка другого фермента - микросомального транспортного белка Т1 (транслоказы глюкозо-6-фосфатазы) и также проявляется избыточным накоплением гликогена нормальной структуры в печени, почках и слизистой оболочке кишечника.
В большей степени при гликогенозах поражаются печень и мышечная ткань, но при некоторых редких формах болезни поражаются и другие органы – почки, сердце, кишечник, легкие.
Это наследственное заболевание и почти как все другие гликогенозы (за исключение гликогеноза IXа типа) передается ребенку по аутосомно-рецессивному механизму передачи генетической информации. Этот механизм означает, что для передачи дефектного гена, в котором запрограммирована последовательность фермента, недостаток которого вызывает развитие болезни, ген должен передаться от обоих родителе, а родители при этом являются только носителями мутации и являются здоровыми. При передачи измененной одной копии гена ребенок будет «здоровым носителем» болезни, поскольку доставшаяся нормальная копия гена компенсирует дефект другой копии.
Гликоген – форма накопления глюкозы, это полимерная форма глюкозы в организме человека и животных. Гликоген в виде гранул содержится во всех клетках. Характерная особенность гликогена - выраженная разветвленность: точки ветвления встречаются через каждые 8- 10 остатков глюкозы.
Наибольшее количество гликогена накапливается в печени (около 6% от массы печени) и мышцах (до 3% от мышечной массы). Таким образом, эти органы служат депо гликогена. По мере увеличения энергозатрат или их не восполнении (например, при повышенной физической нагрузке, голодании) недостаток расходования глюкозы и других соединений для получения энергии в виде АТФ компенсируется распадом гликогена и выходом глюкозы с ее дальнейшим превращением и извлечением энергии.
В 1929 году немецкий патолог Е. фон Гирке (E.von Gierke) обнаружил у детей ряд патологических признаков – увеличение печени, почек и увеличение в них гликогена. Такие изменения сопровождались рядом характерных клинических признаков. Для этой патологии он ввел новый термин – «гликогеноз». Гликоген при этой патологии имел нормальную структуру, но обнаруживался в очень больших количествах. Позже, биохимиками Кори в 1952 году было показано, что эта патология развивается вследствие недостатка одного из ферментов распада гликогена - глюкозо-6-фосфатазы. В последующие годы были обнаружены сходные болезни накопления гликогена, но возникающих из-за нарушения синтеза других ферментов обмена углеводов. В классификации гликогенозов принято называть их в порядке открытия с присвоением номера и указанием дефектного фермента и гена. Поэтому гликогенозу, описанному Е. фон Гирке, дали нумерацию № I и называют в честь ученого – «болезнь Гирке».
В настоящее время обнаружено около 15 болезней накопления гликогена, одна из форма нарушения обмена гликогена - гликогеновая болезнь 0 типа (агликогеноз, дефицит печеночной или мышечной гликогенсинтазы). В результате нарушения работы фермента – гликогенсинтетазы, обеспечивающей наращивание цепей глюкозы, в клетках печени и мышц (миоцитах) определяется обратный феномен, не накопление, а содержится очень низкое количество гликогена.
Среди редких заболеваний, гликогенозы встречаются с низкой частотой. Общая численность детей с гликогеновой болезнью составляет 0,34 на 100 тысяч детского населения. По другим данным общая заболеваемость гликогеновой болезнью составляет 1 случай на 20 000-300 000 живых новорожденных детей. Частота встречаемости подтипа Ia типа в общей популяции составляет 1:100 000–300 000, среди евреев ашкенази этот показатель повышен в 5 раз (1:20 000). Подтип Ia типа встречается примерно у 80% пациентов среди всех больных гликогеновой болезнью Iтипа. Гликогеноз Ib типа встречается примерно у 20% пациентов от всех больных гликогеновой болезнью I типа.
Симптомы
Недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатазы ведет к накоплению гликогена в печени, почках и слизистой оболочке кишечника, приводя к дисфункции этих органов, обуславливая полиморфность клинических проявлений.
Различают две клинические формы гликогеновой болезни I типа.
При первой форме течение заболевания острое, чаще развивается в течение первого года жизни. Одним из клинических признаков этой патологии является гипогликемия (снижение глюкозы крови). Начинается заболевание с проявлений тяжелой гипогликемии между приема пищи, развивающейся из-за отсутствие свободной глюкозы в печени и лактат-ацидоза при голодании. Регистрируются гипогликемические судороги. Быстро развивается значительное увеличение печени. Почки также увеличены и содержат депозиты гликогена в эпителии канальцев, селезенка в пределах нормы. При осмотре детей выявляется большой, выступающий живот, «кукольное» лицо», отставание в росте, гипотрофия, перераспределение подкожной жировой клетчатки с локальными отложениями преимущественно на щеках, груди, ягодицах, бедрах. Могут возникать кожные ксантомы на локтях, коленях, ягодицах, бедрах. Определяются дегенеративные изменения в сетчатке глаза.
После перенесенных острых кризов заболевание приобретает хроническое течение.
Поражения почек различной степени наблюдаются почти у 70% пациентов в возрасте старше 20 лет. Патология почек проявляется возникновением микроальбуминурии с переходом в нарастающую протеинурию и снижением скорости клубочковой фильтрации вплоть до формирования хронической почечной недостаточности. Определяется фокальносегментарный гломерулосклероз с протеинурией, почечная недостаточность, реже регистрируется вторичный амилоидоз АА-типа.
У некоторых больных развивается легочная гипертензия, прогрессирующая в хроническую сердечную недостаточность и приводящая к смерти в юношеском возрасте.
Поражение мышц при гликогенозе Iа типа характеризуется как метаболическая миопатия, которая протекает с формированием миопатического синдрома и нарушением функции мышц. Симптомы болезни характеризуются наличием выраженной мышечной гипотонии с последующим нарастанием слабости и атрофии мышц проксимальных отделов рук и ног (амиотрофический симптомокомплекс).
Поражение головного мозга, скорее всего, возникает вследствие повторных тяжелых гипогликемических атак.
На фоне гиперлипидемии может развиться хронический панкреатит. Характерны носовые кровотечения, остеопения, остеопороз, склонность к переломам. Нередко формирование печеночных аденом между 2-30 годами жизни, имеющих склонность к злокачественному перерождению (гепатома, гепатоцеллюлярная карцинома).
Клинические проявления при гликогенозе Ib типа сходны с симптомами при Iа фенотипе, но с появлением характерного признака – значительного снижение числа нейтрофилов в крови и их дисфункции. Поэтому пациенты с этим типом болезни в большей степени, чем при подтипе Iа страдают от частых бактериальных инфекций. Наряду с клиническими симптомами и лабораторными признаками, имеющимися при гликогенозе Iа, характерными признаками гликогеноза Ib являются тяжелые рецидивирующие инфекции и воспалительные заболевания кишечника. У детей раннего возраста могут наблюдаться частые отиты, гингивиты и фурункулез.
Нередко выявляются - лихорадка, диарея, периоральные и анальные изъязвления. У больных с Ib типом повышена частота встречаемости аутоиммунных поражений щитовидной железы и гипотиреоз, тогда как поражение щитовидной железы при Iа фенотипе не характерны.
В редких случаях у больных гликогенозом Ib может развиваться терминальная почечная недостаточность.
Гликогеноз подтипа Ic как и подтип Ib связан с дефектом белка транспортера (переносчика) глюкозо-6 фосфатазы и как следствие ее дефицита в органах и тканях. Клиническая проявления в целом сходны с другими типами гликогеноза I типа. При этой форме определяются - гипогликемия, увеличение печени, артериальная гипертония, поражение почек (протеинурия, гематурия, почечная недостаточность, центральный гломерулосклероз), хронический панкреатит, опухоли печени, проявления повышения содержания мочевой кислоты в виде формирования подагрического артрита и тофусов, задержка роста и полового созревания.
Формы
Болезнь накопления гликогена I типа подразделяют на несколько подтипов. В зависимости от поражения в ферментной системе глюкозо-6-фосфатазы выделяют 2 основных подтипа заболевания – подтип Ia и подтип Ib. Клинически оба гликогеноза протекают в сходно.
В клинической практике чаще встречаются Ia и Ib подтипы, регистрируют также наличие подтипа Ic. Наличие гликогеновой болезни Id подтипа также описывалось в литературе, однако его существование еще не доказано достаточным количеством наблюдений.
Причины
Причины возникновения гликогенозов – мутации в генах, ответственных синтез и распад гликогена.
Гликогеновая болезнь подтипа Ia (болезнь Гирке) вызвана дефектом гена, в котором закодирована аминокислотная последовательность фермента – глюкозо-6-фосфатазы (G6PC), расположенного на 17-й хромосоме.
Глюкозо-6-фосфатаза - фермент, участвующий в конечной реакции расщепления гликогена, в результате которой происходит отщепление остатка глюкозы от цепи гликогена с дальнейшим распада глюкозо-6-фосфата на глюкозу и фосфор. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы глюкозо-6-фосфат накапливается, происходит активация фермента гликогенсинтетазы и накопление гликогена в пораженном органе. Поскольку глюкозо-6 фосфат не превращается в свободную глюкозу, то это служит причиной тяжелой гипогликемии. Нарушение метаболизма углеводов приводит к повышению количества пирувата из которого образуется молочная кислота с развитием лактат-ацидоза, происходит также избыток жирных кислот, холестерина, мочевой кислоты.
Причиной возникновения гликогеновой болезни Ib типа являются мутации в гене SLC17A4, кодирующего микросомальный транспортный белок Т1 (транслоказа глюкозо-6-фосфата /G6PT1). Эта транспортная система/ферменты, отвечающая за перенос глюкозо-6-фосфата из цитоплазмы в просвет эндоплазматического ретикулума в котором он распадется на глюкозу и фосфор. Полагают, что при подтипах I b и Ic нарушена не продукция фермента глюкозо-6-фосфатазы, как это происходит при подтипе Ia, а транспорт глюкозо-6 фосфата.
Полагают, что развитие гликогеновой болезни подтипа Ic также связано с дефектом транспортера глюкозо-6 фосфата.
Нейтропения (снижения нейтофилов) и дисфункция нейтрофилов, происходящая при подтипе Ib в отличие от подтипа Ia, объясняют тем, что экспрессия гена транслоказы глюкозо-6-фосфата происходит не только в печени, но и в гемопоэтических клетках-предшественниках, что может служить объяснением возникновения нейтропении и частых инфекций.
Методы диагностики
Диагностика гликогеновой болезни подтипа Ia и подтипа Ib проводится педиатром, терапевтом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Основу диагностики составляет клинический осмотр и верификация диагноза при помощи лабораторных исследований.
При осмотре ребенка выявляются характерные признаки болезни - выступающий увеличенный живот, «кукольное лицо», низкорослость, задержка пубертата, увеличение печени, на коже выявляются ксантомы.
При биохимическом исследовании сыворотки крови определяются – гипогликемия, увеличение содержания лактата, холестерина и триглицеридов, мочевой кислоты, повышение активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия более характерны при гликогенозе подтипа 1а. С возрастом уровни триглицеридов и холестерина у большинства пациентов снижаются, но не достигают нормальных значений.
При гистохимическом исследовании ткани печени определяется снижение активность глюкозо-6-фосфатазы. При исследовании биоптатов мышц определяется накопление гликогена. В цитоплазме гепатоцитов наблюдается глыбчатое распределение гликогена, часто скапливающегося в больших количествах.
В ответ на введение адреналина содержание глюкозы в крови не повышается, что используется при диагностике заболевания.
Методами молекулярно-генетической диагностики определяют 5 наиболее частых мутаций гена G6PC - Q347X, R83C, D83V, G188R и 158Cdel. Возможно проведение полного секвенирования гена.
Лабораторные изменения при подтипе Ib сходны с нарушениями при гликогеновой болезни Iа типа. Одной из отличительных характеристик этой формы является нейтропения. При молекулярно-генетической диагностике определяются частые мутации в гене SLC17A4, кодирующего микросомальный транспортный белок Т1.
При ультразвуковом исследовании у всех больных отмечается значительное увеличение обеих долей печени, преимущественно левой доли.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови.
- Биохимический анализ крови (печеночные пробы, лактат, кетоновые тела, холестерин, триглицериды).
- Общий анализ мочи (белок, эритроциты).
- Альбумин в моче.
- Гистологическое исследование биопсийного материала (мышцы, печень).
- Молекулярно-диагностическое исследование (секвенирование), выявление мутаций в генах, отвечающих за синтез и распад гликогена (G6PC, SLC17A4, AGL, GBE1, PYGM, PYGL, РНКА2, PHKB, PHKG2, PHKA1, PGAM2, LDHA, SLC2A2, GYS2/ GYS2, PRKAG2).
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ печени, почек.
- КТ печени.
- Эластография печени.
Лечение
Специфическое лечение гликогенозов до настоящего времени не разработано.
Для поддержания нормального содержания глюкозы детям назначают перорально кукурузный крахмал каждые 4-6 часов (включая ночное кормление), который медленно расщепляясь, поддерживает нормогликемию. Ограничивают употребление фруктозы, галактозы, жировых продуктов, богатых среднецепочечными триглицеридами. В комплексное лечение входит назначение гепатопротекторов, для борьбы с гиперурикемией (повышение мочевой кислоты) применяют аллопуринол, при развитии молочнокислого ацидоза вводят бикарбонат натрия. Коррекция нарушения обмена липидов у взрослых проводится гиполипидемическими препаратами (фибраты, статины, никотиновая кислота, препараты рыбьего жира). Вопросы раннего начала гиполипидемической терапии у детей остаются дискуссионными.
Осложнения
Прогноз заболевания, особенно у новорожденных, неблагоприятный. Летальный исход наступает в первые годы жизни и может достигать 50 %. После наступления половой зрелости прогноз улучшается. Осложнениями гиперлипидемии чаще всего являются панкреатит и желчекаменная болезнь. При избыточном поступлении жирных кислот из жировой ткани в печень формируется жировой гепатоз. Одним из серьезных проявлений болезни является формирование печеночных аденом, единичных или множественных, которые могут трансформироваться в злокачественные новообразования. Пациенты, имеющие высокую концентрацию липидов и мочевой кислоты в крови и не получающие необходимого лечения, подвергаются повышенному риску нефропатии.
Профилактика
Профилактики от гликогеновой болезни подтипов Ia и Ib не существует. При планировании беременности можно пройти медико-генетическое консультирование.