Синдром Барттера

Описание

Синдром Барттера – обусловленное нарушением реабсорбции (обратное всасывание веществ) натрия, калия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле в почках. Для данной патологии характерно развитие гипокалиемии (снижение калия в крови), гипохлоремии, метаболического алкалоза, гиперренинемии и гиперальдостеронизма, у некоторых пациентов определяется гипомагниемия. Основным жизнеугрожающим состоянием при данном синдроме можно считать выраженное снижение калия в крови (гипокалиемия).

Данное заболевание относят к наследственным тубулопатиям и передается в основном по аутосомно-рецессивному механизму передачи наследственной информации. Тубулопатии - канальцевые болезни почек, при которых возникают различные нарушения тубулярного транспорта электролитов, минералов, воды и органических субстанций, наследственного (первичные тубулопатии) или приобретенного характера (вторичные тубулопатии).

Аутосомно-рецессивный механизм передачи означает, что для проявления болезни, нужно, чтобы ребенок получил от обоих родителей дефектный ген. При таком механизме передачи наследственной информации болезнь проявится в 25% случаев.

Впервые заболевание было описано в 1962 году Ф.К Барттер (F.C. Bartter) с соавторами у пациентов с гипокалиемическим алкалозом, повышенным содержанием альдостерона на фоне нормального давления, сниженной прессорной реакцией на ангиотензин II и гиперплазией юксталомерулярного аппарата почек. Позже были раскрыты молекулярные механизмы развития наследственных тубулопатий. Причины болезни заключаются в мутации генов, в которых закодированы последовательности ферментов и белков-транспортеров, обеспечивающих нормальный метаболизм электролитов –калия, натрия, хлора, кальция, иногда магния, ответственных за многочисленные физиологические процессы в организме человека. Изменения содержания этих веществ и приводят к многочисленным клиническим проявлениям.

Это редкое заболевание. По ряду статистических данных распространенность Барттер синдрома составляет 1 на 1 000 000 населения. По другим данным эта цифра достигает 1,2 на 1 млн населения. Выявляемость синдрома Барттера зависит от региона проживания. В Коста-Рики частота неонатальных вариантов достигает 1,2 на 100 тысяч новорожденных, а в Кувейте, где распространены близкородственные браки – 1,7 на 100 тысяч. В Швеции этот показатель определяют как 19 на 1.000.000 населения. Точная частота распространенности в России неизвестна.

Какую минеральную воду можно пить беременным: столовая или лечебная, c газом или без?

Какая минералка пойдёт на пользу во время беременности: выбираем эффективную для питьевого режима будущей маме.

Симптомы

Манифестация Барттер синдрома регистрируется обычно в грудном и раннем возрасте, реже у взрослых.

Синдром Барттера реализуется в виде нескольких клинических форм, которые определены мутацией в том или ином гене, отвечающим за метаболизм электролитов в петлях почек и ряде других органов.

Синдром Барттера типов I, II, IV и IVb обычно диагностируют в раннем возрасте и с более тяжелыми проявлениями, тип III и V характеризуется умеренными проявлениями и поздним возрастом ребенка к началу заболевания.

Антенатальный синдром Барттера I и II типов проявляется во внутриутробном периоде тяжелыми нарушениями в виде полиурии, приводящей к многоводию во время беременности (24–30-я недели) и риском преждевременных родов. После рождения у новорожденных развиваются гипокалиемия (снижение кальция в крови), гиперкальциурия (повышение кальция в моче), полиурия (повышенное выделение мочи) и метаболический алкалоз (повышение рН крови/защелачивание). Развивающееся обезвоживание приводит к тяжелому состоянию ребенка, определяется гипотрофия. В результате нарушения состава электролитов развивается гипотония мышц, вплоть до гипокалиемических парезов и параличей, гипокальциемические подергивания мышц, но повышение артериального давления не определяется. Периодически возникает рвота, отсутствие аппетита, анорексия, возникающая диарея ведет к дегидратации (обезвоживанию). Вследствие гиперкальциурии (повышение содержания кальция в моче) развивается нефрокальциноз. Гипокальциемический вариант рахита диагностируют у детей раннего возраста.

Классический вариант Барттер синдрома (III тип) протекает без нефрокальциноза (отложение солей кальция). Он проявляется в раннем, дошкольном и школьном возрасте гипокалиемией, метаболическим алкалозом, гиперкалиурией, сильной жаждой, рвотой, обезвоживанием. Определяется задержка роста. Значительная гипокалиемия обуславливает изменения в миокарде, нарушение ритма сердца. При хронической гипокалиемии у детей с классическим Барттер синдромом часто диагностируют аритмии сердца. Поздние проявления при Барттер синдроме III тип включают протеинурию и нарушения функции почек. Классический вариант Барттер синдрома протекает без нефрокальциноза.

Синдром Барттера IV или IVb типов отличается тяжелым течением с проявлениями во внутриутробном периоде нейросенсорной глухоты (отличительная черта синдром Барттера IV), полидипсией, калийурией (повышенное выведение калия с мочой), гипокалиемией и метаболическим алкалозом, но отсутствуют кальциурия и нефрокальциноз.

Барттер синдром V отличается от других типов наличием гипокальциемии и гипомагниемии (снижение содержания калия в крови).

Формы

Различают антенатальный и классический синдром Барттера.

Выделяют врожденный: первичный, генетически обусловленный синдром Барттера и приобретенный: вторичный в структуре других семейных заболеваний почек.

Выделяют шесть подтипов Барттер синдрома - I, II, III, IV и IVB, V, которые соответствующих дефектам в генах: SLC12A1, KCNJ1, CLCKB, BSND, CLCNKA и CLCNKB, MAGED2.

• Антенатальный синдром Барттера (тип I)/вариант с гиперкальциурией, гиперпростагландин-Е-синдром. Мутация гена SLC12A1 на 15 хромосоме, приводит к дефекту натрий/калий хлоридного котранспортера NKCC толстого восходящего колена петли Генле. NKCC – транспортный белок, осуществляющий транспорт ионов Na+ , K+ и 2Cl- через клеточную мембрану, является основным транспортным белком, реабсорбирующим Na+ в клетки.
• Антенатальный синдром Барттера (тип II)/антенатальный вариант, с гипокалиемией, алкалозом и гиперкальциурией. Мутация гена KCNJ1 и его продукта ROMK (калиевый канал) на хромосоме 11, вызывает нарушение функции канала ROMK (АТФ-чувствительный ректифицирующий калиевый канал) толстого восходящего колена петли Генле. Калиевый канал играет важную роль в гомеостазе калия, препятствует выходу K+ из клетки обратно в просвете канальцев.
• Классический синдром Барттера (тип III) - выявлены мутации в гене CLCNKB на хромосоме 1, кодирующем CLC-Kb, белок СL-канала, что приводит к нарушению выхода из клетки хлорида, с последующим торможением Na+ -K+ -2Cl– котранспортер.

  Классический вариант (тип III) сопровождается нарушением транспорта хлоридов через базолатеральную мембрану обратно в циркуляцию, что ведет к гиповолемии и последующей активации ренин-ангиотензиновой системы с развитием гипокалиемического метаболического алкалоза.

• Барттер синдром IV (антенатальный) и тип IVb; инфантильный вариант. Барттер синдром тип IV с нейросенсорной глухотой развивается при мутации гена BSND, кодирующие белок «Barttin» CLC-Kb и CLC-Ka каналов (хлоридных каналов), расположенных на базальной мембране TAL и эпителии внутреннего уха.
• Барттер синдром V тип – имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. В основе развития этого варианта - мутации в гене MAGED2. Протекает с гипокальциемией, развитием задержки роста, глухотой.

При муковисцидозе в редких случаях, как осложнение, развивается особая форма – «синдром псевдо-Барттера». Это потенциально жизнеугрожающее состоянием, поскольку связано с потерей электролитов с потом и характеризуется выраженными нарушениями электролитного состава сыворотки крови: снижением уровня калия, натрия, хлора и смещением кислотно-щелочного равновесия в сторону метаболического алкалоза. При синдроме псевдо-Барттера содержание калия и натрия, могут существенно снижаться, калия до 2,6 ммоль/л (3,5-5,1 ммоль/л в норме) и натрий до 126 ммоль/л (при норме 136-145 ммоль/л). Основными симптомами болезни были рвота, отказ от еды, беспокойство и потеря веса.

Причины

Синдром Барттера – генетически детерминированное заболевание. При Барттер синдроме установлен первичный дефект в одном из транспортных механизмов, участвующих в реабсорбции электролитов в петле Генле и дистальных канальцах. Снижение реабсорбции натрия хлорида вызывает потерю жидкости (дегидратацию), а это, в свою очередь, приводит к увеличению выброса гормонов - ренина и альдостерона, что приводит к потере калия и ионов водорода. Но, несмотря на повышение ренина и ангиотензина, артериальное давление остается нормальным, поскольку потеря натрия способствует уменьшению объема плазмы крови.

Полагают, что реабсорбция NaCl в петле Генле играет центральную роль в создании градиента концентрации, необходимой для выведения максимально концентрированной мочи в присутствии антидиуретического гормона. Нарушение реабсорбции NaCl в медуллярной толстой восходящей части петли Генле обусловливает клинические особенности Барртер синдрома. Нарушение концентрационной способности и полиурия при Барттер синдроме связано с нарушением транспорта Na+ в петле Генле, что приводит к развитию хронической гипокалиемии и обуславливает снижение осмоляльности канальциевой жидкости, а в отсутствии адекватной секреции АДГ способствует выведению гипотоничной мочи. Это также приводит к гиповолемии и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Глухота при синдром Барттера IV или IVb типов обусловлена дефектами в обоих CLC-Ка- и CLC-Кб-каналах постнатальной полиурией. Причиной судорог у детей являются гипокальциемия и алкалоз.

Методы диагностики

Диагностика Барттер синдрома проводится врачом-нефрологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов исследования.

Диагноз – синдром Барттера выставляют при наличии следующих симптомов - полиурия, полидипсия, периодически возникающая рвота, анорексия, диарея, возникновение обезвоживания, гипокалиемические парезы и гипокальциемические судорогу, нормальное или несколько сниженное артериальное давление. При осмотре определяется нейросенсорная тугоухость, задержка психического развития или умственная отсталость.

При лабораторном обследовании обнаруживают гипокалиемию, гипохлоремию, гипонатриемию, гипокальциемию, сдвиг кислотно-основного сотояния в сторону метаболического алкалоза, гиперпростагландинемию Е. Экскреция K+ , Na+ , Cl- , Ca2+, простагландина Е2 с мочой повышены, в амниотической жидкости определяют высокое содержание хлора. При проведении пренатальной диагностики в амниотической жидкости определяется высокое содержания хлора.

При морфологическом исследовании (гистологическое исследование) биоптатов почки выявляется гиперплазия клеток юкстагломерулярного аппарата, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз, нефрокальциноз.

Функциональное состояние почек оценивают при проведении пробы Реберга.

Выявление мутаций в генах SLC12A1, KCNJ1, CLCKB, BSND, CLCNKA и CLCNKB, MAGED2 позволяет подтвердить наличие синдрома Барттера.

Для выявления нефрокальциноза и другиз изменений в почках проводят ультразвуковое исследование (УЗИ).

Основные используемые лабораторные исследования

• Определение содержания калия, натрия, хлора, кальция, магния в крови.
• Определение содержания калия, натрия, хлора, кальция в моче.
• Простагландин Е в моче.
• Содержание хлора, натрия, калия, простагландина в амниотической жидкости.
• Содержание ренина, альдостерона, простагландина в крови.

Основные используемые инструментальные исследования

• УЗИ почек.

Лечение

Лечение Барттер синдрома пожизненное и направлено на минимизацию последствий действия ренина, альдостерона, простагландинов, а также для устранения дефицита объема жидкости и электролитных нарушений.

Для терапии синдрома Барттера у детей рекомендуют индометацин и спиронолактон. Назначение индометацина часто достаточно для устранения гипокалиемии и метаболического алкалоза без последующего введения хлорида калия.

Рофекоксиб (ингибитор циклооксигеназы-2) показывает хорошие результаты по снижению полиурии, гиперпростагландинурии, гиперкальциурии и нефрокальциноза. Больным с гипокалиемией назначают калийсберегающие диуретики. При дегидратации показаны внутривенные капельные инфузии хлорида натрия, хлорида калия, раствора Рингера. При снижении магния в крови назначают препараты магния. Пациентам с почечной недостаточностью или с осложнениями, связанными с гиповолемией, электролитными нарушениями и нефрокальцинозом возможно проведение трансплантации почек.

Синдром Барттера нередко протекает при многоводии во время беременности. Для лечения в таких случаях назначают нестероидные противовоспалительные препараты, с целью ингибирования синтеза простагландинов Е (с 31 недели), сочетание НПВП и калийсберегающих мочегонных.

Осложнения

При отсутствии адекватной пожизненной терапии летальный исход возможен вследствие гипокалиемии (остановки сердца), обезвоживания, вторичных инфекций.

Профилактика

Поскольку синдром Барттера является генетическим заболеванием, то профилактики данной патологии нет.