Синдром Криглера-Найяра

Описание

Синдром Криглера-Найяра (врожденная негемолитическая неконъюгированная желтуха, семейная негемолитическая желтуха новорожденных) – это врожденная патология, которая имеет наследственный характер и передается детям по аутосомно-рецессивному типу. Аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания означает, что для его проявления мутантный ген должен быть унаследован от обоих родителей. Поэтому заболевание относится к редким. Оно встречается примерно у 1 из 1 000 000 новорожденных детей одинаково часто у мальчиков и девочек. Из-за нарушения работы ряда ферментов в крови происходит накопление свободного билирубина, обладающего токсическим действием на клетки организма. Патология имеет злокачественное течение.

Впервые синдром был описан в 1952 г. В Иране американскими педиатрами Д. Криглером и В. Найяром под названием «негемолитическая наследственная гипербилирубинемия с ядерной желтухой». Врачи описали случаи генетического нарушения обмена билирубина. Позже - в 1962 году – И.Ариас описана клиническая картина того же заболевания, но протекающего в более легкой форме. Патологию назвали синдром Криглера-Найяра 2 типа, поскольку в ее развитии участвовал тот же фермент. Иногда эту форму называют гипербилирубинемия Ариаса.

Название «ядерная желтуха» было связано с тем, что при данном нарушении обмена билирубина из-за его высокой концентрации в крови у новорожденных детей на вскрытии обнаруживалось прокрашивание билирубином ядер больших полушарий и ствола головного мозга. Билирубин представляет собой нормальный продукт распада гемоглобина и других гемсодержащих белков (миоглобина, цитохромов). Он является одним из компонентов желчи. Но в высокой концентрации билирубин вызывает нарушение функций центральной нервной системы.

В организме существует система обезвреживания билирубина – образовавшийся свободный (неконъюгированный, непрямой) билирубин связывается в печени с глюкуроновой кислотой и превращается в связанный (конъюгированный, прямой) билирубин, который менее токсичен. Вместе с желчью билирубин выделяется в двенадцатиперстную кишку. Частично он вновь попадает в печень, большая его часть выводится из организма с калом и некоторое количество - с мочой.

Выделяют 2 вида синдрома Криглера-Найяра (К-Н 1 и К-Н 2).

Синдром К-Н 1 характеризуется практически полным отсутствием фермента билирубин-уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансферазы (УДФГТ) в печени. Это встречающееся редко, с частотой 0,6-1 случай на 1 млн населения. При данной форме содержание токсичного неконъюгированного билирубина может достигать 800-850 мкмоль/л. При синдроме Криглера-Найяра второго типа активность УДФГТ составляет 20-30% от нормального уровня. При этом содержание билирубина в крови находится в пределах 130-370 мкмоль/л (в среднем - около 200 мкмоль/л). При таком уровне билирубинемии желтуха также развивается в первые месяцы жизни ребенка, но в более слабой форме, а поражение ядер головного мозга регистрируется довольно редко. Поэтому клинические проявления генетического дефекта в виде билирубиновой энцефалопатии могут проявиться позже по сравнению с синдромом 1 типа.

Как летом избежать солнечных ожогов?

Солнечные ожоги – извечная летняя проблема. Можно ли избежать сожженных плеч и получить при этом красивый и ровный загар?

Симптомы

Клинические симптомы при синдроме Криглера-Найяра появляются уже в первые дни жизни у ребенка. Из-за быстрого накопления свободного билирубина в крови он накапливается также в ядрах серого вещества головного мозга. Их поражение приводит к летальному исходу в течение нескольких недель или месяцев. Клинически билирубиновая энцефалопатия проявляется тоническими и клоническими судорогами, мышечным гипертонусом, нистагмом, атетозом. Определяются отставание в физическом развитии ребенка, слабость, сонливость. При объективном обследовании видна желтушность склер и кожных покровов, определяются увеличение печени и селезенки. При отсутствии трансплантации печени болезнь имеет злокачественное прогрессирующее течение с летальным исходом в раннем возрасте от ядерной желтухи.

При синдром Криглера-Найяра второго типа клиническая картина смазана и продолжительность жизни пациентов при стественном течении достигает 45-50 лет.

Формы

Выделяют две формы синдрома Криглера-Найяра – 1 и 2 типа, которые отличаются по уровню активности УДФГТ, клиническому течению, подходам к лечению и прогнозу жизни.

Причины

Синдром Криглера–Найяра возникает из-за наличия мутаций гена, ответственного за синтез в организме фермента билирубин-уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансферазы (УДФГТ). То, что «виновником» заболевания является дефект фермента, стало известно еще в 1962 году, но только в 1992 году были обнаружены конкретные мутации в гене, приводящие к продукции неполноценного фермента. Фермент осуществляет реакцию конъюгирования (связывания) разных соединений с глюкуроновой кислотой. Связывание билирубина с этой кислотой переводит его в водорастворимую форму, делает менее токсичным и легко выделяемым с желчью.

Синдром Криглера–Найара 1 типа характеризуется полным отсутствием активности УДФГТ и, как следствие, накоплением в организме в большом количестве неконъюгированного (непрямого) билирубина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать необратимые изменения в клетках головного мозга.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Криглера-Найяра проводится врачами гастроэнтерологом, неонатологом, генетиком, терапевтом на основании жалоб, анамнеза, данных клинического осмотра. Предположения о наличии заболевания в обязательном порядке должно быть подтверждено данными лабораторного и инструментального обследования.

При синдроме Криглера-Найяра 1 типа в крови резко повышено содержание неконъюгированного билирубина. Его содержание может достигать 800 мкмоль/л и более. При этом связанный билирубин в желчи отсутствует, содержание стеркобилина (продукта превращения билирубина) в кале снижено и стул приобретает обесцвеченный (ахоличный) вид.

Проведение функциональной фенобарбиталовой пробы дает положительный результат как при синдроме Криглера-Найяра 2 типа, так и при синдроме Жильбера. Проба заключается в том, что после приема фенобарбитала через несколько дней содержание билирубина в крови при указанных атологиях существенно снижается.

При проведении УЗИ можно обнаружить увеличение размеров печени.

Однако, окончательная постановка диагноза требует проведения генетического исследования с целью выявлению мутаций в гене UGT1А1.

Дифференциальная диагностика синдрома Криглера-Найяра проводится с другими гипербилирубинемиями – гемолитичекой желтухой, синдромом Жильбера, синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Биохимическое исследование крови, включая определение билирубин и его фракций.
• Молекулярно-генетическое исследование для выявления характерных мутаций при синдроме Криглера-Найяра 1 и 2 типов.
• Фенобарбиталовая проба.

Основные используемые инструментальные исследования:

• УЗИ печени, селезенки.

Лечение

Методов исправление дефекта в гене, ответственном за синтез фермента УДФГТ, в настоящее время не существует. Поэтому направлено на устранение избыточного содержания билирубина в крови.

При синдроме Криглера–Найяра 1 типа для снижения концентрации токсичной формы билирубина и предотвращения развития билирубиновой энцефалопатии проводят фототерапию, переливание крови, трансплантацию гепатоцитов (клеток печени) и мезенхимальных стволовых клеток, из которых клетки печени в дальнейшем развиваются. Радикальным методом является трансплантация печени.

Фототерапия основана на облучении кожи световыми лучами, в результате чего, часть билирубина превращается в относительно нетоксичный изомер, выводящийся из организма с калом и мочой. Фототерапия успешно снижает уровень билирубина в сыворотке крови, однако недостатком метода является то, что пациенты нуждаются в ее проведении, как правило, не менее 12 ч в сутки.

Применение мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток – современный подход для лечения метаболических нарушений внутренних органов. В иследованиях было показано, что при внутривенном введении эти клетки избирательно накапливаются в печени, могут дифференцироваться в гепатоциты и участвовать в регенерации печени.

При втором типе болезни возможно применение фенобарбитала, препарата повышающего активность фермента глюкуронозилтрансферазы, что приводит к снижению содержания свободного билирубина в крови.

Осложнения

Фатальными осложнениями являются развитие билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи. У детей возможно отставание в физическом и умственном развитии.

Профилактика

Основой профилактики является своевременная перинатальная диагностика патологии.