Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева – генетическое, тяжело протекающее мультисистемное заболевание. Патология характеризуется появлением у ребенка классической триадой признаков: полиоссальная фиброзная дисплазия (замещение нормальной ткани кости соединительной тканью); кожные проявления в виде пятен цвета «кофе с молоком»; автономной эндокринной гиперфункцией в виде периферического преждевременного полового развития на фоне эстроген-секретирующей кисты яичника у девочек, у мальчиков - макроорхидизм (увеличенные яички). Заболевание протекает также с рядом патологий других систем организма.
Синдром назван в честь врачей американского эндокринолога Фуллера Олбрайта и Донована Джорджа МакКьюна, которые в 1937 году впервые описали пациентов с данной патологией. Но еще в 1936 году Д. Д. МакКьюн описал у одной из пациенток детского возраста признаки периферического преждевременного полового развития, которое сочеталось с наличием очагов гиперпигментации, фиброзно-кистозными изменениями костной ткани и гипертиреозом. Это позволило ему выдвинуть положение о новом заболевании. После описания нескольких подобных случаев с клинической триадой симптомов описанных в 1937 году стали применять термин «синдром МакКьюна-Олбрайта» и болезнь стала называться по именам обоих авторов. Следует сказать, что еще в 1928 году русским хирургом В.Р. Брайцевым были сделаны первые описание случаев фиброзной дисплазии, поэтому название болезни в отечественной литературе дополнено и его именем.
Тогда исследователи синдрома описывали в основном клинические проявления болезни, а причина оставалась неизвестной. Это стало возможным благодаря развитию генетики и молекулярно-генетических технологий, что позволило выявить основную причину болезни и подтвердить ее генетическую природу в начале 90х годов прошлого столетия – это мутация в гене GNAS. Было установлено, что это заболевание обусловлено нарушениями пострецепторного сигналинга на уровне белков (Gαs), передающих сигналы внутрь клетки, запуская процессы, связанные с ростом и дифференцировкой клеток различных органов.
Изначально синдром описывали триадой симптомов - фиброзная дисплазия костей, появление на коже пятен цвета «кофе с молоком» и преждевременное половое развитие. Однако в настоящее время известно, что фенотип заболевания гораздо сложнее. Были описаны случаи сочетания синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева с гиперкортицизом, акромегалией, гипофосфатемическим рахитом, гипертиреозом, синдромом Кушинга, патологией желудочно-кишечного тракта, а также нарушениями гепатобилиарной и сердечно-сосудистой систем.
Распространенность синдрома по данным зарубежной статистики составляет от 1:100 тыс до 1:1 млн. В РФ есть лишь единичные описаний клинических случаев МакКьюна-Олбрайта-Брайцева.
Симптомы
Первые компоненты синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева уже определяются в первый год жизни. Однако диагностика заболевания при этом может быть отсрочена до появления специфических клинических проявлений, среди которых наиболее заметным служит преждевременное половое развитие волнообразного течения.
У девочек она проявляется периодическим возникновением эстроген-секретирующих кист яичников, провоцирующих эпизоды выделений из половых путей и увеличением молочных желез с обратным развитием. Кисты, как правило, исчезают самостоятельно за несколько недель. Но пока есть киста яичника, то и содержание эстрогенов увеличивается, что определяет раннее проявления полового развития, а при «рассасывании» кисты признаки быстрого полового развития нивелируются. Такое волнообразное течение преждевременного полового развития является характерным признаком болезни. У мальчиков течение синдрома проявляется преждевременным половым развитием и увеличением яичек - макроорхидизмом.
К наиболее распространенным клиническим проявлениям синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева относят: фиброзная дисплазия, пятна цвета «кофе с молоком»; у девочек - гонадотропин-независимое (периферическое) преждевременное половое развитие (почти у всех); у мальчиков макроорхидизм. К менее выявляемым признакам относят – гипофосфатемия (у трети больных); гиперсекреция гормона роста (у четверти пациентов); тахикардия, не связанная с тиреотоксикозом (около 20% случаев); патология щитовидной железы (диффузные/узловые изменения щитовидной железы, тиреотоксикоз); синдром Кушинга определяется у 9% больных; СТГ-секретирующая аденома гипофиза.
Манифестация любых компонентов может возникать у детей до года.
Ведущим симптомом данного заболевания является фиброзная дисплазия, которая может быть первым признаком проявления синдрома. Она встречается при всех вариантах течения синдрома, но может практически отсутствовать в легких случаях течения синдрома. По ряду данных она может встречаться в 98% случаев, а по другим данным определяется в 78% у пациентов с синдромом МакКьюна-Олбрайта-Брайцева. Пролиферация незрелых стромальных клеток, приводит к замещению нормальной костной структуры фиброзными массами и формированием очагов деструкции в виде кист.
Поражаются кости всего скелета, но больше страдают кости конечностей, черепа и позвоночника.
Очаги фиброзной дисплазии могут сформироваться очень рано, до года. Болезнь может манифестировать с начала ходьбы, приводя в развитию перелома конечностей. Переломы возникают уже при небольших травмах, рано начинают определяться деформации нижних конечностей. Дегенеративные изменения в бедренных костях и голени сопровождаются выраженными деформациями и переломами из-за наибольшей нагрузки в этих локализациях. При осмотре таких детей может выявляться задержка роста, асимметрия костей лицевого черепа, укорочение конечностей, деформация бедренных костей по типу «пастушьего посоха», «саблевидная» деформация костей голени. Это приводит к потере способности к ходьбе, развивается хромота - «утиная походка», а также вторичному, из-за нарушения развития нижних конечностей выраженному искривлению позвоночника. Заметные изменения обнаруживаются в костях верхних конечностей. Дети предъявляют жалобы на боли в костях после небольших травм.
Формирование очагов дисплазии в черепной коробке приводит к нарушению важных анатомических образований - облитерации придаточных пазух носа и стенозу каналов зрительных нервов, что клинически проявляется нарушением слуха, нарушением зрения (косоглазие, астигматизм) и носового дыхания.
Наиболее частым вариантом эндокринной гиперфункции при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева является преждевременное половое развитие. Преимущественно у девочек в 85% случаев синдром сочетается с гонадотропиннезависимым преждевременным половым развитием. Именно преждевременное половое развитие у девочек служит предметом обращения за медицинской помощью. У девочек происходит периодическое нагрубание молочных желез, кровотечения менструалоподобного характера, появляющиеся с разной частотой, регистрируется опережение костного возраста. Такие «менструации» могут появляться у девочек в возрасте 2 месяцев - 6 лет. Их периодичность зависит от формирования кист в яичниках, продуцирующих избыток эстрогена, что и определяет появления таких симптомов, трактуемых как преждевременное половое развитие. Поскольку кисты появляются и исчезают в течение нескольких недель спонтанно, то предсказать появление «менструаций» невозможно.
У мальчиков при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева преждевременное половое развитие также имеет особенности. Это зависит от того в каких половых клеток мальчика локализуются мутации – в клетках Сертоли или клетках Лейдига. Синдром у мальчиков может проявиться макроорхидизмом (увеличение размеров яичек) и без признаков преждевременного полового развития – без увеличения полового члена и ускорения костного возраста.
Другим важным проявлением синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева является появление на коже пятен цвета «кофе с молоком». Такая очаговая гиперпигментация с различной локализацией и размерами является следствием гиперпродукции меланина. Размеры и распространенность гиперпигментации при данном синдроме довольно разнообразны. Пятна имеют неровный зазубренный край, редко пересекают тело по средней линии.
Поражение щитовидной железы при синдроме проявляется в виде
изменения структуры щитовидной железы по типу многоузлового зоба с появлением тиреотоксикоза или без него, что зависит от активности клеток щитовидной железы (тиреоцитов), продуцирующих гормоны, содержащих мутантные аллели GNAS.
Выявляемая в 20% случаев синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева гипофосфатемия (снижение фосфора в крови) обусловлена очагами поражения костной ткани. В некоторых случая она клинически проявляется умеренными признаками рахита.
Гиперсекреция гормона роста усугубляет течение фиброзной дистрофии с развитием осложнений со стороны органов зрения и слуха.
Кроме патологии эндокринных органов, что приводит к развитию преждевременного полового развития, поражения кожи и костной ткани, при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева в ряде случаев развиваются другие нарушения.
Активация Gαs-белков, участвующих во внутриклеточной передачи различных сигналов, включая передачу сигнала бета-адренорецепторов, обуславливает развитие тахикардии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта при МОБ регистрируются, такие патологии, как холестатический гепатит, гастроинтестинальные полипы, гастроинтестинальный рефлюкс. Описаны случаи рака щитовидной железы, костной ткани, молочных желез, поджелудочной железы, яичка.
Формы
Клинические проявления синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева у пациентов варьируют от легких форм до тяжелых форм.
Причины
Синдром МакКьюна- Олбрайта-Брайцева реализуется в результате мутаций в гене GNAS. При этом синдроме мутация соматическая, т.е. возникает сначала в одной клетке на ранних этапах эмбриогенеза и передается в последующем клонам этой клетки. Это значит, что заболевание, хотя и носит генетический характер - мутации в генах, но оно не передается по наследству от родителей. Это приводит к непредсказуемой мозаичности распределения мутантных клеток по органам и системам и высокой вариабельности клинических проявлений. Преждевременное половое развитие при это синдроме носит периферический характер (без участия гонадотропинов) на фоне эстроген-секретирующих кист.
Гонадотропин-независимое (периферическое) преждевременное половое развитие - это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет, обусловленное автономной секрецией половых стероидов гонадами, стероид-секретирующими опухолями гонад или надпочечников, избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза, ХГЧ-секретирующими клеточными опухолями, декомпенсированным первичным гипотиреозом.
Молекулярно-генетические исследования показали роль соматических мутаций в 8 экзонe гена GNAS R201Н или R201С в развитии синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева, а также возможность формирования других фенотипов при той же мутации.
Ген GNAS кодирует альфа-субъединицу G-белка (GaS), которая участвует в передаче различных сигналов от молекул находящихся вне клетки к внутриклеточных молекулам. Активация GaS через ряд посредников/мессенджеров приводит к усилению выработки половых гормонов при отсутствии стимуляции гонадотропинами.
Через стимулирующую альфа-субъединицу G-белка в клетках органов-мишеней передается сигнал от многих гормонов - паратгормона, тиреотропного гормона, гормона роста-рилизинг-гормона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, адренокортикотропного гормона, меланоцит-стимулирующего гормона глюкагона, вазопрессина, катехоламинов. Активирующая мутация GNAS приводит к рецептор-независимой активации Gas, вызывая неконтролируемую гиперфункцию различных органов и тканей, нарушается рост клеток и процесс минерализации костей, происходит развитие фиброза, повышен синтез многих гормонов, чем и объясняются множественные проявления синдрома МакКьюна- Олбрайта-Брайцева.
Клоны клеток с мутациями распределяются в половых органах неравномерно, что у девочек сопровождается формированием кист, продуцирующих эстрогены. У мальчиков при наличии таких мутаций может возникать гонадотропин-независимое (периферическое) преждевременное половое созревание, но чаще наблюдается изолированный макроорхидизм, что отмечается при преимущественном наличии мутаций в клетках Сертоли с меньшим содержанием или отсутствием таковых в клетках Лейдига. Активация гонад без стимулирующего воздействия гонадотропинов и в отсутствие опухолей помимо генетических нарушений (тестотоксикоз и синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева), может возникнуть под воздействием на половые железы хорионического гонадотропина при герминогенных опухолях или тиреотропного гормона (ТТГ) при декомпенсированном первичном гипотиреозе.
Пролиферация незрелых стромальных клеток, инициируемая активной Gαs, приводит к замещению нормальной костной структуры фиброзными массами и формированием очагов деструкции в виде кист.
Методы диагностики
Диагностика синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева осуществляется врачом-эндокринологом, педиатром, генетиком на основании данных клинического осмотра, инструментальный исследований и подтверждением диагноза при помощи лабораторных тестов.
Частым поводом обращения к врачу служили - признаки преждевременного полового созревания у девочек (кровотечения менструальноподобного характера, нагрубание молочных желез), у мальчиков увеличение яичек, наличие пятен цвета «кофе с молоком» и признаки фиброзной дисплазии.
Гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие
устанавливалось при исключении его центрального генеза по данным пробы с аналогом ГН-РГ (выброс ЛГ менее 10 Ед/л) в сочетании с высоким уровнем эстрадиола сыворотки крови у девочек, повышенном уровне тестостерона сыворотки крови у мальчиков.
На фоне увеличенных яичек у мальчиков определяется повышение содержания ингибина В и антимюллеровского гормона (АМГ) без увеличения выброса половых гормонов. В крови выявлялосьзЗначительное повышение активности щелочной фосфатазы.
Для обнаружения кист яичников назначают УЗИ органов малого
таза. Для выявления макроорхидизма оценивался объем яичек при пальпации с орхидометром, а также проводят УЗИ органов мошонки.
Детям с синдромом МакКьюна-Олбрайта-Брайцева при отсутствии видимых изменений скелета и патологических переломов, для диагностики фиброзной дисплазии назначают проведение остеогаммасцинтиграфию. Для оценки состояния костей всего скелета (черепа, конечностей, позвоночника, грудной клетки) назначают МРТ головного мозга, мультиспиральную компьютерная томография (МСКТ) и рентгенографию.
Остеогаммасцинтиграфия проводится с введением радиофармпрепарата, который накапливается в очагах с повышенной васкуляризацией. Метод применяется для оценки наличия фиброзной дисплазии в случаях, когда диагноз установлен по другим компонентам и неизвестно, вовлечена ли костная ткань в патологический процесс или нет.Наличие фиброзной дисплазии устанавливалось при выявлении накопления радиопрепарата или очагов его повышенного накопления.
Для оценки очагов фиброзной дисплазии черепа назначают МРТ головного мозга.
МСКТ позволяет более детально описать локализацию и распространенность очагов поражения. Критериями наличия фиброзной дисплазии по данным МСКТ и рентгенографии являлись признаки увеличения толщины костей, фиброзной деформации костей, кистовидные разрежения костной ткани. Данные МСКТ позволяют выявить наличие сужения каналов зрительных нервов, сужения слуховых проходов, облитерация придаточных пазух носа. Данные МСКТ и рентгенографии позволяют также визуализировать очаги, которые находятся под угрозой переломов.
Изменения в ткани щитовидной железы выявляются методом УЗИ. Тиреотоксикоз как компонент синдрома определялся при наличии сниженного ТТГ в сочетании с высоким Т4св и/или Т3св при исключении аутоиммунного поражения железы.
При подозрении повышенной секреции гормона роста (СТГ) проводят исследование его содержания в крови и содержание инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).
Диагностика гиперфосфатурии осуществляется расчетом экскреции
фосфора – тубулярной реабсорбции фосфатов и максимальной реабсорбции фосфатов к скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
При помощи молекулярно-генетических методов – секвенирование и полимеразная цепная реакция (ПЦР) осуществляют выявление мутаций в гене GNAS, подтверждающих наличие МакКьюна-Олбрайта-Брайцева.
Основные используемые лабораторные исследования
- Выявление мутаций в гене GNAS (секвенирование, ПЦР).
- Определение гормонов в крови – эстрадиола, тестостерона, тиреотропного гормона, тироксина, пролактина, соматотропного гормона.
- Биохимическое исследование крови (включая активность щелочной фосфатазы, фосфор).
- Определение содержания ингибина В и антимюллеровского гормона (АМГ).
Основные используемые инструментальные исследования
- МРТ головного мозга.
- Остеогаммасцинтиграфия.
- Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ).
- Рентгенография позвоночника, костей конечностей.
- УЗИ органов малого таза, яичек.
Лечение
Этиотропного лечения МакКьюна-Олбрайта-Брайцева - исправления мутаций в гене GNAS не существует.
Проводится симптоматическая терапия, направленная ни коррекцию признаков преждевременного полового развития. С этой целью девочкам назначают антиэстрогенную терапию - ингибиторы ароматазы, для ингибирования синтеза эстрогенов и антагонисты эстрогеновых рецепторов с целью прекращения действия эстрогенов. Мальчикам назначают блокаторы рецепторов тестостерона.
При гиперсекреции гормона роста назначают лечение аналогами соматостатина. Развитие гипертиреоза купируют назначением тиреостатиков. При формировании зоба поводят тиреоидэктомию.
При наличии выраженного болевого синдрома у взрослых, высоких показателях маркеров костной резорбции и костеобразования для лечения фиброзной дисплазии назначают золедроновую кислоту внутривенно.
При гиперфосфатурии и развитии рахита после соответствующих исследований назначают прием препаратов фосфора, витамина D.
Детям, перенесшим патологические переломы конечностей либо при угрозе развития патологических переломов конечностей, проводят оперативное лечение. Для коррекции костей черепа может потребоваться вмешательство челюстно-лицевого хирурга.
Осложнения
Фиброзная дисплазия костей при тяжелом прогрессирующем течении приводит к рецидивирующим переломам, деформации костей с риском развития значимых функциональных нарушений и инвалидизации пациентов. При поражении костей черепа возможно нарушение слуха и зрения. Потеря фосфора в ряде случаев приводит к развитию рахита.
Профилактика
Профилактики от возникновения синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева не существует.