Акромегалия — нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией соматотропного гормона/гормона роста (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом. Заболевание характеризуется патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, увеличением размеров мягких тканей и внутренних органов, сочетанными нарушениями состояния многих органов человека, включая сердечно-сосудистую и легочную системы, а также выраженными обменными/биохимическими нарушениями.
Все клинические признаки гиперпродукции гормона роста обусловлены его многочисленными биологическими точками влияния. Он повышает интенсивность обмена, усиливая синтез белков, углеводов, ДНК и РНК. способствует распаду жирных кислот и глюкозы, обладает лактогенной активность (повышает синтез молока). Таким образом, СТГ регулирует процессы роста организма в целом, что клинически при его гиперпродукции проявляется акромегалией, гигантизмом и патологическими изменениями практически во всех органах.
Чаще всего акромегалией заболевают между 20 и 40 годами, но иногда наблюдается ее возникновение как в возрасте старше 50 лет, так и в возрасте между 10 и 15 годами.
По данным медицинской статистики в конце прошлого столетия распространенность акромегалии оценивалась как 40-60 случаев на 1 млн. человек. По данным ряда Европейских стран за 2006 год это число превышали 100 случаев на 1 миллион. По предварительным расчетам на территории РФ с акромегалией это заболевание встречается с частотой 30 случаев на 1 млн. жителей России.
По другим данным заболеваемость акромегалией по разным странам колеблется от 16 до 76 случаев на 1 млн жителей (в среднем 53,2 случая на 1 млн). Ежегодно регистрируется 3-4 новых случая на 1 млн жителей. Следует учитывать, что период от первых признаков заболевания до его диагностики (латентный период) составляет 6-10 лет, что обуславливает трудности в ранней диагностике заболевания.
У детей избыточный синтез соматотропного гормона стимулирует рост длинных трубчатых костей, что вызывает развитие гигантизма. Рост мужчин может быть больше 200 см, а женщин — 190 ми более см. После закрытия хрящей метафиза такие изменения уже не происходят.
При отсутствии своевременного и эффективного лечения после завершения пубертатного периода при избытке СТГ помимо гигантизма развиваются все типичные симптомы акромегалии: увеличение кистей и стоп; огрубение черт лица (толстые складки кожи в лобной части и носогубной области); увеличение носа и нижней челюсти, сочетающееся с прогнатизмом (выстояние нижней челюсти) с увеличением промежутков между зубами. Происходят изменения со стороны внутренних различных органов — явление органомегалии (увеличение размеров печени, почек, селезенки, легких, сердца, щитовидной железы). Происходит утолщение кожи с развитием отека и опуханием мягких тканей. Рост тканей приводит к развитию туннельного синдрома (сдавление нерва в карпальном канале в области кисти).
Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в несколько раз таковую в популяции. Продолжительность жизни при активной акромегалии снижается в среднем на 10 лет. Приблизительно половина больных, не получавших лечение, умирают в возрасте до 50 лет.
Основными причинами повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией гормона роста: сердечно-сосудистая патология, диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и некоторые другие.
Симптомы
Клиническая картина акромегалии очень многообразна, что обусловлено вовлечением в патологический процесс многих органов и систем при данном заболевании.
Заметные признаки развития акромегалии, как правило, регистрируются в возрасте ближе к 40 годам. Только немногим более 10% людей с этой болезнью обращают на изменение своей внешности, что побуждает их обратиться к врачу. Причиной этого является довольно медленное нарастание характерных симптомов. Период от момента появления первых признаков заболевания до установления диагноза в среднем составляет от 5 до 10 лет, поэтому часто на момент постановки диагноза у пациента имеются множественные необратимые осложнения.
Заболевание имеет характерные признаки, в течение многих лет оно остается нераспознанным из-за медленного развития клинических проявлений.
В общем, наиболее ярким клиническим проявлением акромегалии является изменение внешности. Пациенты отмечают увеличение размеров носа, губ, языка, утолщение кожи, надбровных дуг, развиваются диастема (расширение межзубных промежутков между центральных резцов верхней челюсти), прогнатизм, особенно нижней челюсти, что приводит к нарушению прикуса. Увеличиваются в размерах конечности: кисти, пальцы, стопы, причем в основном в ширину, что вынуждает пациента менять перчатки, кольца и обувь.
К моменту установления диагноза определяются следующие симптомы болезни, которые при установлении диагноза необходимо рассматривать в совокупности.
- Увеличение дистальных отделов конечностей в сочетании с появлением грубых черт лица, регистрируется почт у всех больных.
- Гипертрофия потовых и сальных желез на фоне утолщения кожи приводит к уплотнению кожи, появлению глубоких складок, особенно на лице. Пациенты в 50-90% предъявляют жалобы на обильное потоотделение и неприятный запах тела.
- Нарушение дыхания проявляется апноэ (кратковременная остановка дыхания во сне), что регистрируется в 7-30% случаев акромегалии. Смертность от нарушения дыхания у пациентов с акромегалией превышает таковую в 3 раза по сравнению с общей популяцией.
- Жалобы на головную боль предъявляют от 60 до 87 % больных. Боль, может носит постоянный изнуряющий характер.
- Нарушения менструального цикла наблюдаются у 32-87 % пациентов. При этом выявляются гиперпластические процессы с развитием фиброзно-кистозной мастопатии, фибромиомы матки, поликистоза яичников у женщин или доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин. У значительно числа больных определяется эректильная дисфункция и нарушение либидо.
- Анаболический эффект СТГ создает эффект увеличения силы, физической активности, работоспособности, но по мере прогрессирования заболевания развивается дегенерация мышечных волокон, нарушается кровоснабжение тканей, анаболический эффект нивелируется, сменяется нарастанием слабости. Начальная гипертрофия мышц сменяется миопатией, а гипертрофия хрящевой ткани приводит к развитию артропатий и артралгий.
- Артропатии (поражение суставов различного генеза) определяются в 30-45% случаев акромегалии. По другим данным, в среднем признаки поражения суставов встречаются у 70% пациентов на момент постановки диагноза. Пролиферация суставных хрящей является ранним клиническим признаком гиперсекреции СТГ, с возможным развитием их эрозии и некрозов. Суставная боль при акромегалии является частым и ранним симптомом, в некоторых случаях суставные проявления могут быть одним из первых признаков, их интенсивность увеличивается с естественным течением заболевания при отсутствии лечения. При прогрессировании заболевания могут появляться дегенеративные артриты, приводящие к потере трудоспособности.
- Более чем в трети случаев болезни развивается синдром запястного канала (карпального канала), причиной которого является сдавления срединного нерва в области запястья измененными мягкими тканями.
- У многих пациентов развивается галакторея (истечение молока вне связи с кормлением ребенка), которая возникает при изолированной гиперсекреции СТГ или при гиперпролактинемии.
- Частота нарушений углеводного обмена достигает 50 %, в виде нарушения толерантности к глюкозе, однако на долю диабета при этом приходится до 25 %. По ряду других данных явный сахарный диабет развивается у 10% больных с акромегалией.
- Не редко при акромегалии определяются дефекты полей зрения.
- Часто выявляется поражение сердца, первично проявляющееся гипертрофией левого желудочка сопровождающееся диастолической дисфункцией и аритмиями. Артериальная гипертензия определяется почти в половине случаев акромегалии. Ишемическая болезнь сердца выявляется в 11-13% случаев.
- Пролиферация хрящевой ткани гортани и компрессия возвратного нерва приводят к появлению низкого, охрипшего голоса.
- Частота новообразований у больных акромегалией превышает таковую в общей популяции более чем в 2 раза. Среди всех неплазий (опухолей) преобладают - кишечные аденоматозные полипы, рак толстой кишки.
- Регистрируются цереброваскулярные заболевания — атеросклероз, дисфункция эндотелия.
Формы
В зависимости от выраженности клинических проявлений выделяют три степени тяжести акромегалии: легкая, средняя и тяжелая.
При легком течении сохраняется переносимость к обычным физическим нагрузкам или существуют ограничения в выполнении тяжелых нагрузок.
При средней степени больной способен к самообслуживанию, но не в состоянии выполнять какую-либо работу с сохранением активности до 50 % времени бодрствования.
Тяжелое течение приводит к ограничению самообслуживания, осуществления какой-либо деятельности. Человек находится в положении сидя более 50 % времени бодрствования или соблюдает постельный режим.
По степени активности выделяют: активную стадию заболевания и стадию ремиссии.
По характеру течения акромегалии выделяют две формы — прогрессирующую и торпидную (замедленную).
Причины
Причина образования секретирующих гормон роста аденом гипофиза, вырабатывающих гормон роста, пока не выяснена.
СТГ стимулирует рост тканей-мишеней (кости, хрящи, мышцы) опосредовано, через инсулиноподобный фактор роста-1/соматомедин С (ИФР-1), который синтезируется главным образом в печени. В свою очередь секреция СТГ находится под контролем двух гормонов, образующихся в гипоталамусе — соматолиберином и соматостатином. Первый стимулирует синтез и выброс СТГ, тогда как соматостатин ограничиват эти действия, поддерживая уровень СТГ на физиологически низком уровне.
Доброкачественные моноклональные аденомы гипофиза являются причиной 98% случаев акромегалии или злокачественной опухоль гипофиза (аденокарциномой). Опухоли секретируют либо только СТГ соматопропными клетками гипофиза, либо СТГ и пролактин. Примерно в 60% случаев новообразований клетки синтезируют только СТГ, в четверти случаев — одновременно СТГ и пролактин. В 1% наблюдений происходит эктопический синтез СТГ (не клетками гипофиза), а опухолями других локализаций — легких, яичников, поджелудочной железы. В редких случаях причиной акромегалия служит избыток соматолиберина (стимулятор синтеза СТГ в гипофизе), вырабатываемого опухолями гипоталамуса, ганглионевромами или экстракраниальной продукций соматолиберина карциноидами поджелудочной железы, бронхов, желудочно-кишечного тракта.
Как правило, соматотропные аденомы гипофиза являются доброкачественными опухолями. При злокачественных формах нарастание симптоматики происходит гораздо быстрее. Соматопропиномы растут медленно. При установлении диагноза их размер в 80% случаев превышает размер 1 см.
Акромегалия может быть составляющей наследственных синдромов: синдрома Мак-Кьюна—Олбрайта (McCune—Albright), синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1), семейной акромегалии, синдрома Карни (Саrney).
Существуют данные, что в 40 % СТГ-продуцирующих аденом гипофиза обнаруживается мутация альфа-субъединицы G-белка - самая частая мутация при данном типе аденом. G-белки это семейство мембранно-связанных белков, регулирующих внутриклеточную передачу сигнала. Это стимулирует ряд ферментных систем, которые имитируют постоянную активацию рецепторов соматолиберина и приводит к автономной секреции СТГ и гиперплазии соматотрофов (клетки передней доли гипофиза, продуцирующие гормон роста).
Биохимическое действие на точки-мишени гормона роста в организме человека рассматривают следующим образом.
Избыток СТГ приводит к повышенной секрецию ростовых факторов (соматомединов), в основном ИФР-1 (соматомедина-С), который больше всего синтезируется в печени, а также локальную продукцию ростовых факторов в различных тканях, включая кости и хрящи. Под воздействием этих веществ в мягких тканях происходит отложение мукополисахаридов, возникает увеличение синтеза коллагена, увеличивается пролиферация хрящей, что приводит к росту и утолщению мягких тканей, хрящей и костей и объясняет появление главных визуальных клинических симптомов заболевания. Артропатия развивается, прежде всего, из-за нарушенного развития матрикса суставного хряща, который регулируется несколькими факторами роста, а также и ИФР-1.
Действие СТГ на углеводный обмен объясняется тем, что СТГ является антагонистом инсулина. На этом фоне идет активация распада гликогена, повышение активности инсулиназы печени, разрушающей инсулин, угнетении фермента гексокиназы, что может проявиться в развитием специфической формы сахарного диабета.
Причиной головных болей может быть оказываемое опухолью давление на окружающие ткани. Однако это единственная причина головных болей.
Галакторея происходит вследствие изолированной гиперсекреции СТГ, т. к. стимулятором лактации является сам СТГ или при сочетанном поражении гипофиза, когда опухоль продуцирует еще и пролактин.
Причиной нарушения зрения, что обычно определяется при несвоевременной диагностики акромегалии и отсутствии лечения, рост опухоли приводит к сжатию опухолью зрительного тракта с потерей периферического зрения.
Акромегалическая кардиомиопатия — специфическое поражение сердца, обусловленное длительной гиперпродукцией СТГ и ИФР-1. Данное состояние характеризуется кардиомегалией, бивентрикулярной гипертрофией миокарда, фиброзом и дегенерацией кардиомиоцитов.
Диагностика
Диагностика акромегалии осуществляется врачом-эндокринологом, терапевтом на основании данных клинического осмотра. Подтверждение диагноза обязательно проводится при помощи лабораторных методов диагностики — определения содержания инсулиноподобного фактора-1 /соматомедина-1 и гормона роста.
Клинический диагноз основан на выявлении характерных клинических признаков — изменение внешности (огрубление черт лица), увеличение кистей и стоп, выступающие лобные бугры, жирная толстая кожа, увеличение нижней челюсти, наличие апноэ во сне, деформирующий остеоартроз, сахарный диабет (определяется в 10-25%).
Биохимической верификацией диагноза служат: 1. Содержание ИФР-1 превышает верхнюю границу референсных значений; 2. При проведении стандартного орального глюкозотолерантного теста с 75 гр. глюкозы содержание остается высоким СТГ более 1 нг/мл, тогда как в норме содержание СТГ снижается; 3. Увеличение содержания СТГ.
В целом, уровни СТГ и ИРФ-1 тесно коррелируют друг с другом. Однако, следует учитывать, что до 30% больных имеют расхождения данных показателей.
Содержание ИФР-1 в отличие от СТГ не подвержено колебаниям в течение короткого периода времени благодаря длительному периоду полужизни и даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается повышением содержания ИФР-1 в крови. Следует отметить, что повышение содержания СТГ возможно и при других заболевания — почечной недостаточности, синдроме Кушинга, приеме некоторых препаратов (дексаметазон, андрогены и др.).
Наиболее частым вариантом является сочетание повышенного уровня ИРФ-1 с нормальными уровнями СТГ, что вероятнее всего отражает начало заболевания. Значительно реже встречаются повышенные уровни СТГ (как базальные, так и в ходе ОГТТ) с нормальным показателем ИРФ-1.
Отмечаются определенные изменения во многих видах обмена. У всех больных акромегалией обнаруживаются сдвиги в липидном обмене - увеличение содержание в крови холестерина, свободных жирных кислот, триглицеридов, кетоновых тел. Регистрируется гиперкальциемия (повышение содержания кальция), гиперфосфатемия (повышение содержания фосфора), нарушение толерантности к глюкозе или гипергликемия.
Для обнаружения выявление объемного образования/опухоли в проекции гипофиза назначают проведение компьютерной томографии (КТ) с контрастированием, магнитно-резонансной томографии (МРТ).
В случае подозрения на эктопическую продукцию СТГ при отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза необходимо проведение МРТ либо КТ грудной и брюшной полости (чаще легкое и поджелудочная железа).
Дифференциальный диагноз акромегалии проводится с заболеваниями, при которых развиваются деформации костей - гипепарпаратиреоз, болезнь Педжета, генетические синдромы (McCune-Albright, Carney Complex), изолированная семейная акромегалия, а при изменении внешности с гипотиреозом, пахидермопериостозом (первичная гипертрофическая остеоартропатия).
Основные используемые лабораторные исследования
- Определение содержания инсулиноподобного фактора (ИФР-1) -1/соматомедина С (кровь).
- Проведение глюкозотолерантного теста с последующим определением содержания инсулиноподобного фактора (ИФР-1).
- Определение содержания соматотропного гормона (СТГ).
- Биохимический анализ крови (включая глюкозу, гликированный гемоглобин/HbA1C, кальций, фосфор, липидный профиль).
- Основные используемые инструментальные исследования
- Компьютерная томография (КТ) с контрастированием.
- Магнитно-резонансная томография головы (МРТ).
Лечение
Показано, что своевременная диагностика и адекватное лечение акромегалии с восстановлением нормального содержания СТГ позволяет сократить риск смертности в 2-5 раз. Поэтому основа в лечении акромегалии состоит в устранение избыточной секреции СТГ.
Это достигается применением хирургического вмешательства, медикаментозной и лучевой терапии. Основным методом удаления аденомы гипофиза является хирургическое лечение. Метод доступа гипофиза - транссфеноидальный или транскраниальный. Хирургическое удаление опухоли считается успешным, если уровень СТГ после проведения теста на толерантность к глюкозе и содержание ИФР-1и гормона роста нормализуются. Если один из них или оба отличаются от нормы, то пациент нуждается в дальнейшем лечении. Частота излечения при микроаденомах при транссфеидальном удалении аденомы оценивается в 78- 90%, при макроаденомах колеблется в интервале 33-80%.
При наличии противопоказаний для хирургического лечения, рекомендуется медикаментозная терапия аналогами соматостатина или агонистами рецепторов допамина. Это препараты, контролирующие секрецию гормона роста опухолевыми клетками и препараты блокирующие его действие на уровне рецепторов гормона роста.
Лучевая терапия назначается при невозможности проведения хирургического лечения и медикаментозной терапии, отсутствии эффекта в лечении, а также при высокой агрессивности опухоли гипофиза с инвазией.
Симптоматическая терапия заключается в использовании гипотензивных и сахароснижающих средств, препаратов, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен, а также препаратов половых и тиреоидных гормонов.
Осложнения
К необратимым осложнениям акромегалии относят — артропатия, долихоколон (аномальное удлинение кишечника). С повышенной частотой регистрируются аденоматозные полипы толстой кишки, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, миома матки. Основной причиной смертельного исхода служат сердечно-сосудистые патологии, являющихся основной причиной смерти и составляют более 60% от всех летальных исходов. Сердечно-сосудистые осложнения в виде акромегалической кардиомиопатии — ведущий фактор, определяющий прогноз при акромегалии.
Профилактика
Поскольку точные причины возникновения новообразований гипофиза точно не выяснены, то специфической профилактики от акромегалии не существует.
Какие вопросы следует задать врачу
Как отличить возникающие изменения на лице, коже, длины костей в ходе естественного роста ребенка/молодого человека от патологических изменений, характерных для акромегалии ?
Советы
Поскольку появление первых заметных симптомов акромегалии занимает довольно длительный срок, но если вы заметили характерные признаки этой патологии, сразу обратитесь к врачу — это важно для перспектив лечения. Своевременное лечение позволит избежать развития осложнений.
