Синдром Марфана — аутосомно—доминантное заболевание соединительной ткани, которое проявляется комплексом изменений со стороны сердечно—сосудистой, опорно—двигательной, зрительной и других систем. Это заболевание характеризуется значительным спектром клинических проявлений, среди которых наиболее значимыми и позволяющими поставить диагноз служит следующая триада — дилатация (расширение) аорты, эктопия хрусталика (смещение хрусталика)/ подвывих хрусталика и миопия, различные скелетные аномалии, в виде изменения скелета (длинные конечности, деформация позвоночника и грудинной клетки). Если пациент остается без лечения, то смертность крайне высока, и продолжительность жизни в среднем составляет 30—40 лет.
Аутосомно—доминантное наследование — тип наследования, при котором одного мутантного гена достаточно для проявления болезни или признака. Это значит, что при некоторых болезнях человек унаследовал от одного из родителей только одну мутантную копию гена, а другую нормальную. Но мутантная доминирует, и болезнь будет проявляться. При этой форме наследования риск передачи патологического признака от родителя—носителя мутантного гена составляет 50%.
Синдром Марфана получил название в честь французского педиатра Antoine—Bernard—Jean Marfan (Антонио Марфан), который в 1896 году впервые описал у 5—летней девочки заболевание, при котором он отметил наличие длинных конечностей и пальцев, контрактуру суставов и кифосколиоз. Позже, начиная с 1902 году изменения других органов и систем при аномалиях скелета, характерных для синдрома Марфана, были дополнены и подробно описаны многими исследователями.
Первое сообщение о вовлечении аорты при синдроме Марфана появилось только в 1943 году, а в 1972 г. была описана взаимосвязь дилатации аорты и снижения продолжительности жизни у этих пациентов. В 1990 году была определена роль белка фибриллина—1 в патогенезе заболевания.
Встречаемость синдрома Марфана составляет 1: 3 тыс.-5 тыс. без расовой, этнической и гендерной зависимости. Важно отметить, что примерно в четверти случаев данный синдром возникает в результате вновь возникших мутаций. По другим данным частота встречаемости меньше и в популяции находится в интервале 1: 10 тыс — 1:15 тыс. Только у 75% больных прослеживается отягощенный семейный анамнез и передача мутации от одного из родителей, у 25% мутация возникает de novo.
Виной болезни служат мутации в гене фибриллина 1, расположенном на 15—й хромосоме (15q21.1), которых выявлено более 500. Синтезированный видоизмененный фибриллин 1 нарушает структуру, снижает транспорт, уменьшает количество микрофибрилл, обеспечивающих механические свойства соединительной ткани. В результате мутаций в гене фибриллина 1, в большинстве случаев уникальных, аномальное строение фибриллина приводит к изменению свойств соединительной ткани, и она становится избыточно растяжимой, теряя способность выдерживать физиологические нагрузки. Однако, как было показано мутация в гене сходного белка фибриллина—2, также приводит к появлению марфаноподобных признаков.
Следует учитывать, что сочетанные множественные мутации в гене фибриллина 1 и трансформирующего фактора роста β/TGFb (ТФР-β сигналопатии) обусловливают сходство фенотипических проявлений, аномалий скелета, сердечно—сосудистой системы, глаз, кожи при многих синдромах, кроме синдрома Марфана. К ним относят — синдром пролапса митрального клапана, семейная эктопия хрусталика, MASS—фенотип, синдром Shprintzen—Goldberg, синдром Weil—Marchesani, синдром жесткой кожи (Stiff Skin Syndrome) как результат увеличения количества фибриллина—1 в коже, гелеофизическая дисплазия типа 2, акромикрия (уменьшение размеров частей конечностей). Это связано с тем, что фибриллин—1 способен регулировать биодоступность трансформирующего фактора роста (TGFb), который опосредует сигнальный каскад, важный для дифференцировки и созревания соединительнотканных структур.
Симптомы
Для синдрома Марфана характерен широкий клинический полиморфизм, который, вероятно обусловлен генетической гетерогенностью данного синдрома. Так, на сегодняшний день описано несколько сотен мутаций гена FBN1, которые приводят к развитию синдрома Марфана. При этом показано, что замена пар оснований в 217 нуклеотиде фенотипически проявляется полным комплексом клинических признаков, а замена пар оснований в 2627 нуклеотиде данного гена приводит только к астеническому типу телосложения и миопии.
Болезнь Марфана может протекать в виде явно выраженной (развернутой) и стертой (абортивной) форм.
В симптомокомплекс, позволяющий заподозрить наличие синдрома Марфана, входят следующие основные клинические признаки: высокорослость, арахнодактилия (длинные — «паучьи пальцы»), деформации скелета, нарушения органов зрения, патология сердца и крупных сосудов. При тяжелом течении заболевание может манифестировать в периоде новорожденности с развитием недостаточности клапанов сердца и дилатацией проксимальной части аорты, усугубляющей сердечную недостаточность, которая приводит к смерти ребенка в течение первого года жизни.
Стертая форма проявляется преимущественным поражением одной из систем организма: сердечно—сосудистой, органов зрения или опорно—двигательного аппарата.
Обращает внимание внешний вид больных с синдромом Марфана — высокий рост, размах рук превышает рост, лицо треугольной формы с маленьким подбородком, переносица высокая (птичье лицо), глаза посажены близко друг к другу, уши большие, оттопыренные, высокое (готическое небо), неправильный рост зубов, прогнатия (выступание передней челюсти). Пациенты астеничны, у 80% определяется долихостеномелия (длинные тонкие конечности), положительные признаки Штейнберга и Мардоха, «куриная грудь» или «грудь сапожника» (килевидная деформация грудной клетки более специфична для синдрома Марфана, чем воронкообразная деформация грудной клетки), у 60% пациентов определяется гиперподвижность суставов и гипотрофия мышц, имеются грыжи ( часто рецидивирующие), у 20% больных имеются стрии растяжения, преимущественно на плечах, в средней части спины, на бедрах независимо от изменения массы тела и беременности, недостаточное развитие подкожной жировой клетчатки.
Поражение сердца и сосудов при синдроме Марфана выявляется у 85—95% больных и определяет прогноз их жизни. Характерны дилатация, расслаивающая аневризма восходящей аорты, пролапс митрального клапана, недостаточность митрального и аортального клапанов нарушение функции би— и трикуспидальных колец, их ранняя кальцификация. Нередки при синдроме Марфана врожденные пороки сердца: дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты (сужение просвета аорты), стеноз легочной артерии, дисплазия правого желудочка, дефект межжелудочковой перегородки, а также пролапс митрального клапана (первичный), дополнительные хорды и трабекулы в полостях желудочков.
Поражение зрения — один из ведущих клинических симптомов синдрома Марфана. Слабость связочного аппарата хрусталика приводит к его подвывиху или полному вывиху. Хрусталик может быть небольшого размера, шарообразной формы. Эктопия хрусталиков может развиться вследствии надрывов, разрывов и деструкции связок. Часто обнаруживают гетерохромию и колобомы радужек, мегалокорнеа (увеличение диаметра роговицы), голубые склеры, катаракту, гипоплазию радужной оболочки, циллиарной мышцы и пигментной каймы зрачкового края, изменение калибра сосудов сетчатки. Длина оси глазного яблока увеличена, что ведет к миопии и является предрасполагающим фактором к отслойке сетчатки. Миопия регистрируется у 55% пациентов с синдромом Марфана, часто обусловленная шаровидным хрусталиком, мегалокорнеа, плоской роговицей.
Синдром Марфана нередко протекает с поражением и других органов и тканей — регистрируется поликистоз почек, удвоение мочеточников, деформация желчного пузыря, дополнительная селезенка, холестаз и увеличение печени. Поражение бронхолегочной системы проявляется спонтанным пневмотораксом (в 1—5% случаев). Чаще, чем в обычной популяции, выявляются паховые и бедренные грыжи, варикозное расширение вен, разрыв межпозвоночных связок, межпозвоночные грыжи, опущение матки, а также мочевого пузыря и почек. Умственное развитие в норме или слабо отстает.
Формы
Клинический полиморфизм проявлений синдрома Марфана, которые встречаются при разных мутациях, чрезвычайно широк — классическая форма синдрома, проявление синдрома от изолированной эктопии хрусталика или с минимальными скелетными проявлениями марфаноидного фенотипа, тяжелая неонатальная форма синдрома Марфана с продолжительностью жизни ребенка около двух лет. Это самый неблагоприятный вариант синдрома Марфана. Он характеризуется проявлением «классического» синдрома. Уже при рождении выявляются — недостаточность клапанов, расширение аорты, эктопия хрусталика, нарушения скелета , но одновременно отмечается эластолизис (синдром «дряблой кожи»), контактуры, гипоплазия скелетных мышц, аномалии глаз, эмфизема легких и миокардиальная недостаточность.
Наиболее тяжелые формы наблюдаются у детей, рожденных от двух родителей—марфанов (гомозиготность).
Возможен синдром Марфана без астенического сложения (маскулинный тип взрослых), который встречается значительно чаще и оставляет много случаев не диагностированными.
Выделен синдром Марфана 2—го типа, обусловленный мутацией гена рецептора 2 трансформирующего фактора роста—β (локализация гена 3p22). В клиническом статусе превалируют скелетные деформации, кардиоваскулярные расстройства, но отсутствует поражение глаз.
Выделяют стертую формы синдрома Марфана (слабовыраженные изменения в одной, двух системах) и выраженную.
По характеру течения — прогрессирующая форма и стабильная.
По типу наследования — семейная форма и первичная мутация.
Причины
В основе развития синдрома Марфана лежат мутации гена FBN1, кодирующего белок фибриллин, однако у 3% пациентов такие мутации выявить не удается. Мутации в гене FBN1 как причина синдрома Марфана были детально описаны в 1991г. Фибриллин относится к белкам — гликопротеинам, входящего в состав микрофибрилл, формирующих основу эластина. Он находится в хрусталике, периосте (надкостнице), связан с эластиновыми волокнами в аорте. Мутация гена FBN1 при синдроме Марфана состоит в замене в молекуле фибриллина аминокислоты пролина на аргинин, что приводит к повышению синтеза коллагена III типа и уменьшением продукции коллагена I типа. Эти изменения приводят у умению числа поперечных сшивок коллагена, а это ведет к многочисленным изменениям строения костного аппарата, сосудов, хрусталика и других органов.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Марфана проводится врачом—педиатром, терапевтом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, сбора жалоб, клинического осмотра, лабораторных инструментальных исследований.
Из данных анамнеза можно установить наличие родственников с синдромом Марфана.
Эффективной системой диагностики синдрома Марфана стала так называемая Гентская нозология, предложенная в 1996 году, которая была пересмотрена в 2010 году. Согласно последней версии положительные результаты генетического исследования служат одним из наиболее значимых факторов, позволяющих установить диагноз и снизить уровень гипердиагностики. Примерно у 97% пациентов, удовлетворяющих Гентским критериям, методом секвенирования (NGS) можно выявить мутацию в гене FBN1.
Были определены ключевые признаки синдрома Марфана. Ими стали дилатация/расслоение аорты и эктопия хрусталика. Наличия двух этих признаков уже достаточно для постановки диагноза. Но, в связи с развитием молекулярной диагностики, подтверждающим методом наличия синдрома и для дифференциальной диагностике схожих по клиническим проявлениям болезни, стало генетическое исследование.
Клиническая диагностика синдрома Марфана основывается на Гентской нозоологии от 2010 года при выявлении следующих признаков: 1. дилатация/расслоение аорты и эктопия хрусталика (наличия двух этих признаков уже достаточно для постановки диагноза); 2. положительные результаты генетического исследования — обнаружение патогенной мутации в гене FBN1служат одним из наиболее значимых факторов, позволяющих установить диагноз; 3. определяется системное вовлечение соединительной ткани, которое рассчитывают путем суммирования баллов от 1 до 3—х, присвоенных признакам, обладающим наибольшей специфичностью. К этим симптомам вовлечения соединительной ткани относят: симптом запястья и большого пальца, килевидная деформация грудной клетки; воронкообразная деформация или асимметрия грудной клетки; вальгусная деформация стопы; плоскостопие; пневмоторакс; эктазия твердой мозговой оболочки; протрузия тазобедренного сустава; уменьшенное отношение верхнего сегмента тела к нижнему и увеличенное отношение размаха рук к росту и нетяжелая степень сколиоза; сколиоз или тораколюмбальный кифоз; недоразгибание локтевого сустава; лицевые признаки — долихоцефалия (длинноголовость), энофтальм (западение глазного яблока внутрь глазницы), скошенные вниз глазные щели, гипоплазия скуловых костей, ретрогнатия; кожные стрии; миопия более 3 диоптрий; пролапс митрального клапана.
В отсутствие семейного анамнеза для диагностики синдрома Марфана необходимо наличие признаков дилатации или расслоения аорты и данных о мутации гена FBN1 или системного вовлечения на 7 и более баллов (всего в сумме 23 балла) или эктопии хрусталика. В отсутствие расширения аорты диагноз синдром Марфана может быть установлен только при сочетании эктопии хрусталика и мутации в гене FBN1.
Лабораторная диагностика з синдрома Марфана заключается в обнаружении мутаций в гене FBN1 и определение почечной экскреции продуктов обмена соединительной ткани — оксипролина, гликозаминогликанов в суточной моче, экскреция которых при прогрессирующей дилатации аорты возрастает в 2—3 раза.
У 60% больных с синдромом Марфана при компьютерной томографии (КТ) или магнитно—резонансной томографии (МРТ) определяются расширение твердой мозговой оболочки, цисты и дивертикулы паутинной оболочки спинного мозга, преимущественно в люмбосакральной области, что приводит к сужению неврального канала, утончению рогов спинного мозга, менингоцеле.
При рентгенологическом исследовании обнаруживают характерные признаки синдрома Марфана — расширение корня и дуги аорты, кардиомегалия, регистрируется протрузия вертлужной впадины. Для выявления аневризмы и расслоения аорты проводят компьютерную томографию или МРТ. Исследование корны аорты и пролапса клапанов сердца поводят при помощи эхокардиографии и МРТ.
На рентгенограммах бронхолегочной системы могут определяться апикальные буллы с картиной маленького сердца («капельное» сердце) и расширенная тень восходящей аорты.
При электрокардиографии, ввиду развившейся аортальной или митральной недостаточности, или при их сочетании выявляется гипертрофия левого желудочка.
Синдром Марфана необходимо дифференцировать от других заболеваний, проявляющихся расширением аорты — синдром Элерса—Данло, Луиса—Дитца, MASS—фенотип, семейная аневризма грудной аорты, бикуспидальная аорта, аневризма аорты у лиц пожилого возраста, а также от других дисплазий соединительной ткани (синдром Сохара, Коудена и др.).
Основные используемые лабораторные исследования
- Определение мутаций в гене FBN1 методом секвенирования (NGS).
- Дополнительные используемые лабораторные исследования
- Оксипролин, гликозаминогликаны в суточной моче.
Основные используемые инструментальные исследования.
- Электрокардиография (ЭКГ).
- Эхокардиография.
- Рентгенография грудной клетки.
- Компьютерная томография (КТ), магнитно—резонансная томография (МРТ) мозга, сердца.
Лечение
При невыраженных признаках синдрома Марфана без поражения глаз и сердечно—сосудистй системы медикаментозная терапия не проводится.
Ее могут назначить как как симптоматическое лечение с целью предотвращения развития осложнений. Больным с расширением аорты рекомендуют назначение бета—адреноблокаторов, поскольку они уменьшают вероятность расширения аорты и формирование аневризмы.
При возникновении угрозы разрыва аневризмы и для коррекции пороков сердца проводят хирургическое вмешательство. Лечение миопии, костных аномалий (плоскостопия, сколиоза), грыж, оказание психологической помощь проводится по разработанным схемам.
Удаление хрусталика показано при его смещении в переднюю камеру, особенно если он касается эпителия роговицы, провоцирует увеит, глаукому, существенно помутнен, некоррегируемом снижении зрения и угрозе его полного вывиха.
Осложнения
Основными факторами ограничения продолжительности жизни при синдроме Марфана, которые могут привести к смертельному исходу, является осложнения со стороны сердечно—сосудистой системы. Это причина смерти у 95% пациентов до 40 лет. Сердечно—сосудистые проявления включают дилатацию аорты на уровне синусов Вальсальвы, высокий риск аневризм/разрывов аорты и других крупных сосудов, пролапс митрального клапана с регургитацией или без нее, пролапс трехстворчатого клапана и расширение проксимальных отделов легочной артерии. Другим серьезным осложнением является существенное снижение зрения.
Профилактика
При наличии синдрома Марфана у родителей можно провести пренатальную диагностику (дородовую) на стадии внутриутробного развития. Материал для исследования — ворсины хориона, околоплодные воды, которые забирают при помощи биопсии и амниоцентеза.
