Синдром Альпорта (син. наследственный нефрит) — наследственный нефрит) — заболевание почек, генетически детерминированная гломерулопатия неиммунного характера. Доминирующими клиническими признаками заболевания являются гематурия и/или протенурия, прогрессирующее снижение почечной функции. В некоторых случаях наряду с основными симптомами выявляется нарушение слуха (нейросенсорная тугоухость) и реже различные патологии зрения.
Причина наследственного нефрита обусловлена мутацией генов, в которых закодирована последовательность белка коллагена 4 типа, входящего в состав структурных белков базальных мембран почечных клубочков.
Английским врачом Артуром Альпортом в 1927 году был описан семейный/наследственный случай нефрита и глухоты. В 1961 году данное сочетание клинических признаков было названо в его честь. В начале 90-х годов прошлого столетия благодаря развитию молекулярной генетики стало ясно, что заболевание вызвано мутациями в гене коллагена.
Следует учитывать, что хотя в основном заболевание передается по наследству, но приблизительно в 10% случаев данный синдром в семье диагностируется впервые.
Частота встречаемости наследственного нефрита в популяции составляет 1:5000. Он служит причиной 1% всех случаев терминальной почечной недостаточности в странах Европы. По эпидемиологическим данным в России частота синдрома Альпорта в детской популяции составляла 17:100 тыс населения.
Симптомы
При синдроме Альпорта определяются как почечные, так и внепочечные симптомы.
Доминирующим почечным признаком болезни служит бессимптомная микрогематурия (определяемая при микроскопии мочи). Часто, приблизительно в половине случаев, в детском возрасте появление гематурии провоцируется случаев через 1-2 дня после перенесенной респираторной инфекции и она носит уже характер макрогематурии (видимая глазом гематурия). В детском возрасте у лиц мужского пола часто определяется увеличение содержания белка в моче (протеинурия), а у девочек она выражена незначительно, имеет преходящий характер или не выявляется вовсе. По мере взросления, протеинурия, чаще у мужчин, как правило, нарастает, нередко превышая содержания белка в моче 1 г в сутки, при норме 0,080 г/сут, что соответствует средней степени протеинурии. Заболевание протекает с признаками острого нефритического синдрома — микрогематурия, повышение артериального давления, а затем макрогематурия и протеинурия.
При Х-сцепленном варианте синдром Альпорта у мужчин протекает в более тяжелой форме — стойкая гематурия, терминальная почечная недостаточность развивается чаще до 20 лет. У женщин при Х-сцепленном варианте синдром Альпорта гематурия может отсутствовать, функция почек сохранена. Аутосомно-рецессивный вариант болезни характеризуется тяжелым течением с гематурией и развитием терминальной почечной недостаточности. При аутосомно-доминантном типе наследования синдром Альпорта проявления болезни маловыражены.
Внепочечными симптомами синдрома Альпората являются сенсорная тугоухость и различные нарушения зрения. Двусторонняя нейросенсорная глухота (обусловленная нарушением звуковоспринимающего аппарата внутреннего уха — цепочки непосредственно от анализатора звука, слухового нерва до слуховой коры головного мозга). Нарушения слуха выявляются почти у всех больных с Х-сцепленной формой передачи синдрома Альпорта.
Вначале нарушается восприятие звуков высокой частоты, но затем пациенты уже перестают различать разговорную речь, что делает необходимым использование слухового аппарата. Следует сказать, что при Х-сцепленном варианте синдрома Альпорта в детском возрасте нарушение слуха выявляется чаще в детском возрасте, а патология почек выявляется позже при достижении взрослого возраста.
Нарушений функции глаз при врожденном нефрите выявляются реже, по сравнению с поражением слуха — до 40% при Х-сцепленном механизме передачи. Поражения глаз определяются в виде катаракты чаще одного глаза, нистагма, переднего лентиконуса (смещение центральной части хрусталика в переднюю камеру глаза), сферической деформации хрусталика (сферофакия) с его возможным подвывихом, пигментного ретинита и появлением крапинок на желтом пятне, эрозией роговицы.
До трети мужчин с Х-сцепленным синдромом Альпорта теряют слух к 10 годам, а к 20 годам этот показатель увеличивается примерно до 60%. У детей с аутосомно-рецессивным типом наследования в детском возрасте риск потери слуха на первом десятилетии жизни составляет около 20%.
Для трети женщин с Х-сцепленным типом наследования синдрома Альпорта характерна потеря слуха.
Дети с синдромом Альпорта обычно имеют нормальное кровяное давление, но у подростков и молодых взрослых пациентов часто развивается гипертония.
К другим более редким внепочечным симптомам синдрома Альпорта, относятся — поражение периферических нервов (полинейропатия), лейомиоматоз (опухолеподобное разрастание гладкомышечных волокон в органах и тканях) пищевода, трахеи, бронхов и женских наружных половых органов, тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов).
Формы
Классификация синдрома Альпорта в настоящее время проводится по типу наследования: Х-сцепленный доминантный (классический); аутосомно-рецессивный аутосомно-доминантный.
Клинически Х-сцепленная форму подразделяют на ювенильную форму — когда почечная недостаточность развивается относительно рано в интервале 20-30 лет и взрослую форму — развитие почечной недостаточности выявляется после 30 лет жизни.
При Х-сцепленным доминантном варианте синдром Альпорта характеризуется прогрессирующим течением. Терминальная почеччная недостаточность развивается у половины пациентов в возрасте до 25 лет, у 90% — в возрасте до 40 лет и практически у всех в возрасте до 60 лет.
При аутосомно-рецессивном типе наследования, реализуемого из-за мутацией в двух аллелях COL4A3 или COL4A4, развитие терминальной хронической почечная недостаточность формируется к 30-летнему возрасту.
При аутосомно-доминантном типе синдроме Альпорта, связанного с мутацией генах коллагена COL4A3 или COL4A4, выявляется медленно прогрессирующее течение синдрома.
Причины
Причина заболевания лежит в мутации одного из генов: COL4A5, COL4A4, COL4A3, в которых закодированы последовательности белка коллагена —составляющего основу соединительной ткани различных органов. Все типы коллагена составляют до 30% от всех и белков организма человека и 6% от массы тела.
При классическом варианте (Х-сцепленный вариант) мутация происходит в гене COL4A5, расположенном на длинном плече Х-хромосомы, который кодирует α5-цепь коллагена 4-го типа. Четвертый тип коллагена характеризуется высоким содержание 3-оксипролина и остатками оксилизина, низким содержанием аланина. Именно коллаген 4-го типа в значительном количестве находится в базальных мембранах, являющихся структурными компонентами клубочков почек.
Чаще заболевание передается по Х-сцепленному доминантному варианту наследования (классический вариант, когда заболевание передается через половую (Х-хромосому). При этой форме больше поражаются мужчины, поскольку они имею одну Х-хромосому. У женщин две Х-хромосомы, и вторая хромосома без мутаций компенсирует появлений болезни, синтезируя нормальный коллаген.
Х-сцепленное доминантное наследование означает — если у женщины одна мутантная копия гена, а другая без изменений (у женщин две Х хромосомы), то заболевание проявится. Если мужчина унаследовал измененный ген в Х-хромосоме, то заболевание также проявится, поскольку у мужчин одна Х-хромосома. У женщины, носительницы мутантного гена, вероятность передачи болезни одинаково для сына или дочери, а у мужчин сыновья рождаются здоровыми (они получают У-хромосому от отца), но все дочери унаследуют патологию, получая от отца Х-хромосому.
Аутосомно-рецессивная форма синдрома Альпорта обусловлена мутацией генов C0L4A3 и COL4A4, расположенных на хромосоме 2 и кодирующих соответственно а3- и а4-цепи коллагена этого типа.
Аутосомно-доминантная форма синдрома Альпорта выявляется реже, она сцеплена с генным локусом COL4A3-COL4A4.
Около 80% в популяции составляют пациенты с Х-сцепленным доминантным вариантом синдрома Альпорта, около 15% больных с аутосомно-рецессивным типом наследования и около 1- 5% — с аутосомно-доминантным.
Аутосомно-доминантное наследование — тип наследования, при котором одного измененного гена достаточно для проявления болезни или признака. Ребенок наследует от одного из родителей одну мутантную копию гена, а другую нормальную, но мутантная доминирует, и болезнь реализуется.
Аутосомно-рецессивное наследование — тип наследования признака или болезни, при котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме унаследован от обоих родителей. Для проявления болезни нужно, чтобы ребенок унаследовал две копии измененных гена. Если только один ген измененный, а другая копия нормальная, то ребенок будет «здоровым носителем».
В настоящее время считается, что девочки и женщины с гетерозиготными вариантами COL4A5 классифицируются как имеющие синдром Альпорта, а не как «носители» заболевания.
синдрома Альпорта рассматривают следующим образом. При изменении структуры коллагена происходит как утолщение, так и истончение базальных мембран почечных клубочков, что в дальнейшем приводит к развитию интерстициального фиброза (разрастание соединительной/коллагеновой ткани) и, следовательно, к поражению работы почек.
Коллаген также является структурным компонентом тканей внутреннего уха и хрусталика, поэтому наряду с поражением почек в патологический процесс вовлечены органы слуха и зрения.
Диагностика
Диагностика синдрома Альпорта проводится врачом-нефрологом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, сбора жалоб, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Для диагностики синдрома Альпорта необходимо присутствие трех из пяти признаков: 1. семейный генез болезни - гематурия или летальный исход от терминальной почечной недостаточности в семье; 2. гематурия и/или протеинурия в семье; 3. специфические изменения базальной мембраны клубочков у больного при электронной микроскопии биоптата почек; 4. снижение слуха по данным аудиометрического исследования; 5.врожденная патология зрения.
Наиболее ранним признаком синдрома Альпорта является гематурия, а микроальбуминурия и затем протеинурия определяются позже, степень которых, определяет скорость прогресса поражения почки.
В общем анализе мочи определяются измененные эритроциты, лейкоциты и цилиндры.
Электронная микроскопия, показывает изменения сплетений в базальных мембранах клубочков, тонкие базальные мембраны клубочков.
Для выявления коллагена 4-го типа в биопсийном материале проводят иммунофлюоресцентное окрашивание препарата почек.
Ежегодный осмотр для оценки слуха для мужчин с Х-сцепленным синдромом Альпорта и у детей с аутосомно-рецессивным синдромом Альпорта следует начинать в возрасте от 5 до 6 лет. Для оценки слуха проводят аудиограмму.
Также при диагностике синдрома Альпорта важно первичное офтальмологическое обследование, проводимое для выявления патологий глаза.
Для подтверждения наследственной природы поражения почек поводят молекулярно-генетическое исследование с целью выявления мутаций в генах COL4A3, COL4A4, COL4A5.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ).
- Общий анализ мочи (выявление микрогематурии).
- Биохимический анализ мочи (количественное определение белка, микроальбуминурия).
- Биохимический анализ крови (оценка функции почек, СКФ/клубочковая фильтрация — оценка по CKD-EPI-креатинин).
- Электронная микроскопия биопсийного материал почки.
- Гистологическое исследование материала (биопсия, хирургический материал).
- Иммунофлюоресцентное исследование биопсийного материала почек (выявление коллагена 4-го типа)
- Выявление мутаций в генах коллагена 4-го типа — COL4A3, COL4A4, COL4A5.
Основные используемые инструментальные исследования
Лечение
Существуют рекомендации, по которым лечение синдрома Альпорта начинают, когда микроальбуминурия, определяемая как соотношение микроальбумин-креатинина в моче более 30 мг/мг. Т.е. очевидна необходимость проведения лечения для снижения протеинурии. С этой целью назначают ингибиторы АПФ — рамиприл, лизиноприл. Назначают схемы лечения, которая стабилизирует скорость клубочковой фильтрации (СКФ) на 75-80 мл/мин, может улучшить гиперфильтрацию клубочков и тем самым подавить развитие гломерулосклероза.
При терминальной почечной недостаточности начинают лечение гемодиализом или прибегают к трансплантации почки.
В стадии разработок новые препараты, которые могут найти применение как антифиброзная терапия — микроРНК-21 и вещество для коррекции СКФ - активатор Nrf2 бардоксолон метил.
Пациентам с синдромом Альпорта следует избегать воздействия громкого шума и использовать эффективную защиту, когда воздействие шума неизбежно. Потеря слуха из-за синдрома Альпорта обычно хорошо исправляется слуховыми аппаратами.
Рекомендуется определенный образ жизни, включая умеренное потребление мясного белка и соли, поддержание индекса массы тела менее 25 и отказ от курения.
Осложнения
Развитие терминальной почечной недостаточности, требующей пересадку почки. Но, примерно у 5% пациентов после трансплантации почки, развивается нефрит, обусловленный наличием антителам к базальной мембране клубочков.
Профилактика
Профилактика наследственного нефрита заключается в проведении пренатальной диагностики (дородовая диагностика). Особенно это важно для пода мужского пола в семьях с Х-сцепленной формой синдрома Альпорта.
Советы
При наличии в семье наследственного нефрита и планировании иметь ребенка — пройдите генетическое консультирование.
