Антителозависимое усиление инфекции (ADE) – кошмар наяву, «страшилка» для сторонников всеобщей вакцинации и феномен, который находится в стадии изучения. Сама возможность развития ADE ставит под сомнение идею вакцинировать всех или хотя бы как можно большее количество людей.
MedAboutMe разбирался, надо ли нам бояться антителозависимого усиления инфекции?
Что такое антителозависимое усиление инфекции?
Антителозависимое усиление инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE) – это феномен, когда вирус, попадая в организм, связывается с антителами. Но вместо того, чтобы заблокировать ему таким образом возможность проникновения в клетку, антитела облегчают вирусу этот процесс. Это приводит к его более активному размножению. То есть, происходит усиление инфекции при помощи антител.
Как вообще такое может быть? Ведь антитела предназначены для того, чтобы связываться с антигенами — белками вируса и тем самым блокировать его проникновение в клетку. Оказывается, что они связываются, но вот дальше события не всегда развиваются по намеченному плану.
Внутреннее антителозависимое усиление инфекции
Науке известно два варианта ADE. Их механизм подробно описывают в своей статье, опубликованной в августе 2020 года, ученые из Oxford University.
Первый вариант — это внутреннее антителозависимое усиление инфекции (iADE), то есть взаимодействие между антителами IgG и патогенными микроорганизмами, результатом которого является усиление репликации (размножения) патогена за счет подавления врожденного клеточного иммунитета.
Об ADE впервые сообщил Ройл Хоукис в 1964 году, проводивший эксперименты с флавивирусами в среде, содержащей антитела к ним.
А несколькими годами позже оказалось, что если переболевший лихорадкой денге человек (и получивший антитела к вирусу) заразится повторно, но другим вариантом вируса, то антитела не только не защищают его, но, напротив, становятся причиной тяжелого течения заболевания. И это стало причиной невозможности создать эффективную вакцину против лихорадки денге.
Важную роль в процессе уничтожения патогенных вирусов и бактерий клетками иммунной системы играет Fc-рецептор. Он находится на поверхности иммунных клеток, в частности, макрофагов (пожирателей клеточного мусора и патогенных микроорганизмов).
Итак, антитело связывается с антигеном на поверхности вируса или иного патогенного микроорганизма. А макрофаг взаимодействует с антителом через свой Fc-рецептор. В момент контакта происходит активация фагоцитирующей активности макрофага, и он благополучно уничтожает опасный организм. Ученые говорят в этом случае об антителозависимом фагоцитозе.
Напомним, что антитела бывают нейтрализующие и ненейтрализующие. Первые образуются к белкам вируса, ответственным за инфицирование клеток зараженного организма. Например в случае коронавируса SARS-CoV-2 это антитела к RBD – к домену S-белка вируса, с помощью которого тот цепляется к ACE2-рецепторами и проникает в клетку.
А бывают антитела ненейтрализующие. Это тоже антитела к вирусным белкам, но эти белки просто являются частью оболочки вируса, а для инфицирования не важны. У коронавируса это N-белки, то есть белки нуклеокапсида. Антитела к N-белкам могут взаимодействовать с вирусом и «помечать» его для клеток иммунной системы, которые займутся его уничтожением. В 2013 году ученые из University of Maryland School of Medicine наглядно продемонстрировали целый ряд механизмов, с помощью которых и ненейтрализующие антитела способны бороться с патогенными вирусами. Но блокировать собственно процесс заражения клеток они не могут.
В случае с лихорадкой денге вирус умудрился использовать контакт ненейтрализующих антител с Fc-рецепторами для того, чтобы проникать внутрь иммунных клеток и запускать внутри них процесс репликации. Во всей этой истории с денге ситуацию дополнительно осложняло то, что ненейтрализующие антитела подходили ко всем четырем серотипам вируса, а нейтрализующие были узкоспецифичные, поэтому на их производство организму требовалось чуть больше времени. За это время вирус успевал воспользоваться уже имеющимися в наличии ненейтрализующими антителами.
Гиперчувствительность к вакцине
Гиперчувствительность к вакцине (VAH) – это второй известный механизм развития ADE.
Он был впервые описан тоже в начале 1960-х годов, в период, когда в США и в Европе начали прививать детей от кори. В течение нескольких месяцев после вакцинации у значительного числа детей развилась прорывная инфекция – так называемая атипичная корь.
Аналогичная ситуация возникла при вакцинации младенцев в возрасте 4-12 месяцев от респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Через несколько месяцев они заболевали необычной тяжелой формой этой ОРВИ.
В обоих случаях вакцина представляла собой инактивированный формалином вирус.
В ходе тщательного исследования ученые пришли к выводу, что имеют дело с гиперчувствительностью к вакцине.
При обработке вирусов формалином меняется конфигурация их белков-антигенов. И организм учится вырабатывать к этим измененным белкам антитела, которые получаются ненейтрализующими. При последующем столкновении с вирусом эти антитела образуют комплексы антиген-антитело, которые оседают в тканях – в стенках сосудов, серозных оболочек (плевры, перикарда, синовиальной оболочки), а также в почках. Развивается реакция Артюса, которая проявляется в виде васкулита (воспаления стенки сосудов) и развивающегося далее некроза.
Антителозависимое усиление инфекции и SARS-CoV-2
А что насчет коронавирусной инфекции?
Первый механизм с заражением макрофагов через Fc-рецептор отпадает, так как SARS-CoV-2 макрофаги не поражает. Даже в лабораторных условиях не удалось заставить коронавирусы (в том числе и SARS-CoV) воспользоваться макрофагами для репликации.
Однако наблюдения показали, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19 протекают процессы, очень напоминающие развитие ADE по второму из описанных выше механизмов. Комплексы антитен-антитело (антитела естественные, вырабатываемые в результате болезни) оседают в тканях легких, активируют систему комплемента, запускают цитокиновый шторм, все это выливается в массированное воспаление, обструкцию дыхательных путей – в общем в острый респираторный дистресс-синдром, проклятие COVID-19. Подчеркнем, что в данном случае речь идет только о внешнем сходстве процессов и о первичном заражении, то есть, до вакцинации.
Есть мнение, что если человек ранее успел переболеть коронавирусной инфекцией – из разряда простудных ОРВИ, то он является обладателем антител. И есть также данные, что такие антитела обладают перекрестной активностью к N-белкам и S2-субъединице spike-белка пандемического коронавируса. Правда, активность эта довольно низкая, взаимодействуют они вяло и слабо. В целом, речь идет о ненейтрализующих антителах. Пока никаких свидетельств того, что они могут запускать ADE, нет.
ADE и вакцины против COVID-19
Распространенный нынче страх, часто встречающийся среди переболевших «короной» людей — активация ADE в результате вакцинации от COVID-19.
На данный момент точно известно, что при разработке вакцины против коронавирусной инфекции очень важно правильно подбирать адъювант (вещество-усилитель иммунного ответа, который добавляют в инактивированные и пептидные вакцины). Еще один важный момент – подбор белков-антигенов. И, похоже, что эти моменты при создании вакцин от COVID-19 учтены.
По крайней мере, на сегодняшний день при наличии огромной выборки людей, вакцинированных самыми разными типами вакцин по всему миру, в странах с разной степенью информационной открытости, при наличии даже в нашей стране народных чатов, где идет сбор данных об осложнениях и любых побочных эффектах вакцинации от COVID-19 – при всем при этом сегодня не известно ни об одном случае ADE, развившемся после прививки.
Более того, если уж опасаться ADE, то не в результате вакцинации мРНКовыми или аденовирусными вакцинами, когда в организме образуются заданные антитела с нейтрализующей активностью, а в ходе повторного заболевания естественным, так сказать, путем, когда в организме уже присутствуют антитела, и в том числе и ненейтрализующие.
Все вышесказанное верно в отношении «уханьского» варианта SARS-CoV-2. Но насчет дельта-варианта у некоторых ученых уже есть сомнения.
Французские ученые из Aix-Marseille Université в августе 2021 года опубликовали статью, в которой рассматривают возможность развития ADE после вакцинации от COVID-19 при заражении дельта-вариантом пандемического коронавируса.
Они приходят к выводу, что антитела к N-концевому домену S-белка (NTD, отдельный участок spike-белка вируса) теоретически могут обладать ADE-активностью при заражении вакцинированного человека дельта-вариантом, так как баланс между нейтрализующими и ненейтрализующими антителами сместится в сторону последних.
Но, как было сказано выше, пока никаких сообщений об ADE у вакцинированных людей, заразившихся дельта-вариантом, не поступало. Опасения ученых остаются пока только на бумаге.
Выводы
- Феномен антителозависимого усиления инфекции был выявлен в ходе вакцинации, но он может даже с большим успехом развиваться при заболевании естественным путем.
- Существует два основных механизма развития ADE. Один из них вообще невозможен при заболевании COVID-19 или при вакцинации от коронавирусной инфекции. О том, чтобы другой механизм сработал при вакцинации от COVID-19, пока нет никаких сообщений, несмотря на огромное количество вакцинированных людей.
- Заболевание COVID-19 даже с учетом риска ADE остается намного более опасной ситуацией для организма человека, чем вакцинация.
