28.01.2021 488

Гепатит D: новые лекарства от смертельной инфекции

Эксперт

Сундуков Александр Вадимович

Самая тяжелая разновидность гепатита — это результат одновременного заражения сразу двумя гепатовирусами: B и D. Лекарства, которое бы эффективно уничтожало или блокировало вирус гепатита D, пока не существует. Но с каждым годом ученые приближаются к цели. Современные препараты уже более специфичны и менее опасны для самих пациентов. MedAboutMe выяснял, чего достигла наука в создании лекарств от гепатита D.

Гепатит D: что это такое?

Современные направления разработки лекарств от гепатита D

Все знают про гепатит В. Это очень распространенное заболевание: на сегодняшний день в мире им заражены 257-291 млн человек, которые по этой причине входят в группу повышенного риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (одной из форм рака печени). Острая форма гепатита В у взрослых людей со здоровой иммунной системой довольно быстро излечивается, не приводя к серьезным последствиям.

Вирус гепатита D не может существовать сам по себе – ему необходимо присутствие вируса гепатита В. Это объясняется тем, что для проникновения в клетку вирусу гепатита D нужен белок HbsAg, который содержится в капсиде (оболочке) вируса гепатита В. Хотя гепатит D считается довольно редким заболеванием, сегодня число людей на планете, инфицированных этим вирусом, оценивают в 62-72 млн человек.

Далеко не всегда оба этих вируса заражают человека одновременно. По данным ВОЗ, только 5% людей с хроническим гепатитом В также инфицированы и вирусом гепатита D. Но уж если они оба имеются в наличии, то развивается самая тяжелая форма хронического вирусного гепатита, которая быстрее остальных приводит к развитию заболеваний печени, в том числе и рака с летальным исходом. Этот процесс может происходить двумя различными путями:

  • В первом случае одновременное заражение вирусами гепатитов В и D может приводить к обширному некрозу печени и проявляться в виде молниеносного гепатита с высокими показателями летальности. Если же человек, зараженный обоими вирусами, выздоравливает, то оба они исчезают.
  • Во втором случае, когда к уже имеющемуся хроническому гепатиту В присоединяется гепатит D, то есть происходит суперинфекция. При этом у пациента в ускоренном порядке развивается цирроз печени и значительно, по сравнению с одним гепатитом В, вырастает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Сегодня гепатит D является причиной 18% всех случаев цирроза печени и 20% всех случаев гепатоцеллюлярной карциномы. Развитие цирроза печени происходит у 10-15% пациентов в течение 2 лет и у 70-80% – в течение 5-10 лет.

Гепатиты В и D сложно изучать в лаборатории. Эти вирусы инфицируют только гепатоциты (клетки печени) людей и шимпанзе, а в клеточной культуре эти клетки буквально за несколько дней дедифференцируются – теряют свои узкоспецифические признаки и функциональность. После этого их уже невозможно заразить вирусами гепатита.

В поисках лекарства от гепатита D

Лекарства от этого заболевания до последнего времени не существовало. Для лечения используют пегелированный интерферон (пегинтерферон), который приводит к серьезным побочным эффектам: от гриппоподобных симптомов и миалгии (боли в мышцах) до артралгии (боли в суставах).

При этом эффективность его в отношении именно гепатита D невелика. Исследования показали, что прием пегинтерферона альфа-2а приводил, по данным ПЦР-тестов, к снижению вирусной нагрузки ниже определяемых значений у 21% тех, кто получал низкие дозы препарата, и у 50% тех, кто получал пегинтерферон в высоких дозах. Однако устойчивой реакции на лечение не было ни у одного из пациентов уже через 48 недель терапии. 14-летние наблюдения показали, что ни один из больных так и не излечился от гепатита D при помощи пегинтерферона.

Ученые не первый год пытаются создать лекарство от этого заболевания, но пока значительного терапевтического эффекта в сочетании с достаточной безопасностью лекарства для пациента достичь не удавалось. За некоторыми исключениями.

Современные направления разработки лекарств от гепатита D

Современные направления разработки лекарств от гепатита D
  • Пегинтерферон лямбда-1а

Потерпев неудачу с пегинтерфероном альфа-2а (интерферон I типа), ученые попробовали использовать для лечения гепатита D интерферон III типа, который ранее доказал свою противовирусную эффективность в отношении гепатитов В и С. Рецепторы к этому интерферону есть только у клеток эпителиального происхождения, в том числе и у печени. Поэтому, в отличие от пегинтерферона альфа-2а, пегинтерферон лямбда-1а был намного более ориентирован на орган, страдающий при гепатите, что привело к уменьшению побочных эффектов. По предварительным результатам исследований, новый пегинтерферон был, как минимум, безопаснее и даже эффективнее при лечении гепатита D. Но, хотя исследования продолжаются, уже понятно, что поиски лекарства следует продолжать.

  • Ингибиторы выработки HBsAg

HBsAg – это белок, который входит в состав капсида вируса гепатита В. Это именно тот белок, который вирус гепатита D использует, чтобы проникнуть в клетку. Препарат, который сможет остановить его производство, будет эффективен против обоих гепатовирусов. Такими свойствами обладают полимеры нуклеиновых кислоты (NAPs), которые уже продемонстрировали свою активность против целого ряда вирусов: простого герпеса, ВИЧ и собственно вирусов гепатитов В и С. Механизм их действия пока до конца неясен, но они вызывают ряд негативных побочных эффектов. Исследования данных препаратов в разгаре, поэтому говорить об их скором применении явно еще рано.

  • Ингибиторы сборки вирусных частиц

Разработка и исследования препаратов, нарушающих процесс сборки готовых вирионов ведутся в последние несколько лет. Пока ни одна из разработок не оказалась достаточно эффективной и безопасной сама по себе. Сейчас изучаются различные схемы комбинированной терапии, при которых потенциальные лекарства принимаются в комплексе с пегинтерферонами и другими лекарствами.

  • Ингибиторы проникновения в клетку вирусов гепатитов В и D

Это наиболее перспективное направление разработок на данный момент. Результатом многолетних исследований стал препарат булевиртид. Это вещество нацелено на трансмембранный белок NTCP, который находится в мембране гепатоцитов и занимается транспортом таурохолата натрия. Именно через этот белок-рецептор вирус гепатита D проникает в клетку, а для его распознавания ему нужен уже упоминаемый выше белок HBsAg. Булевиртид сам связывается с рецептором NTCP на клетках печени и тем самым не дает это сделать вирусам гепатитов В и D.

Исследования препарата проводились в нескольких странах мира, в том числе и в России. По результатам первых исследований булевиртид получил статус орфанного препарата для лечения гепатита D от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Эксперты FDA также объявили его революционным препаратом в терапии гепатита D. В конце 2019 года препарат был зарегистрирован в нашей стране (в странах ЕС булевиртид получил регистрационное удостоверение в 2020 году), и с мая 2020 года он уже активно применяется в российских клиниках.

Пока известно, что комбинированная терапия пегинтерфероном и булевиртидом дает результат в 73% случаев одновременного заболевания гепатитами В и D. Для сравнения: только пегинтерферон эффективен лишь в 10% таких случаев. У 60% пациентов с без цирроза печени и у 70% больных циррозом в период лечения булевиртидом болезнь не прогрессировала. Наконец, треть пациентов излечилась от обоих видов гепатита.

На сегодняшний день терапия ингибиторами проникновения в клетку вирусов гепатитов В и D является одним из наиболее эффективных методов лечения. Однако, предупреждают специалисты, чудес и в этом случае ожидать не стоит, и о 100%-ном исцелении от гепатита D остается пока то