Эпидемический сезон 2017-2018 года на подходе. Вакцинаторы готовят шприцы, терапевты — фонендоскопы, провизоры запасаются «противогриппозными лекарствами», а население читает сводки СМИ и надеется с минимальными потерями пережить очередную вирусную сезонную атаку. За годы активного развития информационного пространства граждане уже привыкли к загадочным названиям H1N1 или H5N1, а некоторые уже даже знают, что первое — это свиной грипп, а второе — птичий. Но до сих пор мало кто из рядовых пациентов — бывших и будущих — понимает, как устроен вирус гриппа и как именно он работает. MedAboutMe восполнит этот пробел.
Как устроен вирус гриппа?
Вирусы гриппа относятся к отдельному семейству ортомиксовирусов. Их геном содержит не двухцепочечную нить ДНК, как у человека, а одноцепочечную РНК. Причем эта цепь состоит из 8 отдельных фрагментов, кодирующих в целом всего лишь 11 белков. Фрагменты РНК даже реплицируются, то есть размножаются, независимо друг от друга. Это важный момент, который объясняет, почему вирусы гриппа с такой легкостью меняются и образуют новые разновидности. Если в одну клетку проникли два разных штамма вируса гриппа, то они могут обмениваться отдельными участками генома, порождая на свет, таким образом, новые, не существовавшие ранее вирусы-реассортанты.
По форме вирус представляет собой сферу. В самом сердце этой сферы находятся фрагменты нити РНК, каждый из которых связан с комплектом белков, отвечающих за репликацию именно этого фрагмента генома, то есть они представляют собой 8 нуклеопротеидов. Все эти нуклеопротеиды упакованы в нуклеокапсид — изящно закрученную винтом белковую оболочку. А сверху — и это особый признак так называемых оболочечных вирусов — есть еще одно покрытие, которое называется суперкапсидом.
Суперкапсид — крайне важное образование для вируса гриппа. По сути это липидная двухслойная мембрана, в которую включены несколько разновидностей гликопротеидов — комплексов белков и углеводов. Именно по гликопротеидам ученые определяют, что это за штамм вируса гриппа попал к ним в пробирку. Именно благодаря этим соединениям вирус проникает в клетку и размножается. И, наконец, именно на контакт с гликопротеидами нацелены некоторые эффективные лекарства против гриппа.
Поверхностные белки вируса гриппа — ключ к обладанию миром
Что же за уникальные соединения можно обнаружить на поверхности суперкапсида вируса гриппа?
- Гемагглютинин.
Это соединение, при помощи которого вирус, во-первых, распознает рецепторы клеток организма-хозяина, а во-вторых, прикрепляется к ним. Антитела к гемагглютинину образуются при заболевании человека определенным штаммом вируса гриппа и обеспечивают в будущем защиту от него. Существует 16 подтипов гемагглютинина.
- Нейраминидаза.
Это фермент, который, во-первых, разрушает компоненты защитного слоя слизи на слизистых оболочках дыхательных путей и тем самым облегчает проход вируса к клетке-мишени. Во-вторых, нейраминидаза принимает участие в слиянии вирусной частицы с клеткой. Наконец, она обеспечивает высвобождение новеньких вирусных частиц из зараженной клетки. Если бы не было нейраминидазы, то цикл размножения был бы ограничен всего одной клеткой, причем даже без проявления каких-либо симптомов заболевания. Антитела к нейраминидазе образуются у нас в организме в результате вакцинации — они не дают вирусу гриппа распространяться по организму. Существует 9 подтипов нейраминидазы у вирусов гриппа А и по одному у вирусов гриппа В и С.
- М2-белок.
Это так называемый ионный канал, то есть регулируемая «дыра» в мембране вируса, через которую могут перемещаться ионы. Раз мы говорим об ионах, значит, речь идет и о зарядах, которые они несут, то есть при работе ионного канала будет меняться рН внутри вирусной частицы. М2-белок предназначен для переноса протонов, то есть ядер атома водорода, имеющих положительный заряд (Н+).
Размножение и вирусемия
Итак, вирус гриппа при помощи нейраминидазы пробился сквозь слой слизи в дыхательных путях и добрался до поверхности эпителиальной клетки, точнее, до реснитчатого эпителия, выстилающего их. Нейраминидаза имеет специальный «карман», при помощи которого связывается с торчащими из клеточной мембраны небольшими углеводными остатками (олигосахаридами). При этом суперкапсид вируса соприкасается с мембраной клетки и их липидные слои сливаются. В результате нуклеокапсид, содержащий, как мы помним, 8 сегментов РНК, попадает внутрь клетки, в ее цитоплазму.
Пока идет процесс проникновения нуклеокапсида вируса внутрь клетки, активно работает М2-белок. Он качает протоны внутрь вируса, а значит, среда внутри него становится все более и более кислой. В результате этих манипуляций содержимое нуклеокапсида проникает в ядро клетки. При этом на волю выходят сегменты вирусной РНК в виде комплексов с белками, которые получают все необходимые ресурсы клетки в свое распоряжение и запускают производство новых вирусов. Это тоже весьма продуманный процесс, в ходе которого образуются «временные» мРНК, отправляющиеся из ядра в цитоплазму, чтобы организовать там синтез вирусных белков. Потом эти белки транспортируются в ядро, где, наконец, происходит сборка вирусных частиц. Часть новых геномных РНК используется для дополнительной репликации генома вируса.
Можно только восхититься точностью сборки 8 разных сегментов вирусной РНК в одну будущую вирусную частицу. Попадание двух одинаковых сегментов в один нуклеокапсид невозможно — и механизм этого процесса пока неизвестен. В этот момент как раз и может происходить образование вирусов-реассортантов, о которых мы говорили выше. Наконец, готовые нуклеокапсиды перемещаются в цитоплазму. При прохождении через мембрану клетки свежесобранный нуклеокапсид получает оболочку-суперкапсид со всем набором гликопротеидов.
Весь цикл от проникновения вируса в клетку до выхода из нее новых вирусных частиц занимает от 6 до 8 часов. Многочисленные вирусы выходят наружу и заражают соседние клетки. Реже вирионы попадают в кровоток и разносятся по всему организму. Распространение вируса по тканям и органам называется вирусемией. Пик репликации вируса гриппа наблюдается в промежутке от 24 до 72 часов с момента попадания вирусных частиц на эпителий дыхательных путей.
Как вирус действует на организм?
При выходе новых вирионов, клетки, в которых происходило их размножение, погибают. Вспыхивает воспалительный процесс. Поэтому при гриппе в первую очередь поражаются верхние дыхательные пути, постепенно воспаление охватывает трахею и бронхи. Если вирусы попадают в кровь и разносятся по всему телу — инфекция становится генерализованной, развивается интоксикация организма.
Опасность гриппа заключается в том, что он поражает сосуды и нервную систему. На фоне заражения вирусом гриппа происходит массированное образование активных форм кислорода (АФК), то есть свободных радикалов, которые стремятся окислить все, что попадется им на пути.
Следует понимать, что сам вирус гриппа не содержит токсины. Токсическое действие оказывают соединения, которые вырабатывает наш организм в попытках защититься от вируса. Реакция эта настолько бурная, а место для внедрения вируса выбрано настолько «удачно», что человек страдает от своей же иммунной системы. По данным исследований, АФК запускают процессы протеолиза — разрушения белков. Это происходит в дыхательных путях на границе с воздухом, что приводит к «дыхательному», или «метаболическому», взрыву.
Поскольку процесс внедрения и размножения вируса протекает в дыхательных путях, страдают, прежде всего, стенки расположенных там капилляров (мелких кровеносных сосудов). Они становятся более ломкими, проницаемыми, что в тяжелых случаях приводит к нарушению местного кровообращения, развитию геморрагического синдрома и угрозе отека легких. На фоне поражения сосудистой системы может ухудшаться кровоснабжение головного мозга и, как следствие, формируется нейротоксический синдром.
Иммунная система в это время активирует выработку огромного количества цитокинов — веществ, запускающих воспалительные реакции и обладающих цитотоксическим эффектом. В норме они должны заниматься инактивацией и ликвидацией инфекционных агентов. Но масштабы процесса так велики, что развивается системная воспалительная реакция.
В результате из-за повреждения слизистой оболочки дыхательных путей и сосудов падает способность иммунной системы противостоять внешним угрозам, снижается активность защитных клеток крови нейтрофилов. В целом, это приводит к активизации уже имеющихся хронических болезней и повышает угрозу присоединения бактериальной инфекции. Самым тяжелым и распространенным осложнением гриппа является пневмония.
Разные штаммы гриппа отличаются друг от друга, в частности, способностью активировать массированную выработку АФК. Поэтому одни разновидности гриппа протекают тяжелее, а другие — легче. В немалой степени играет роль состояние организма пациента, его иммунный статус, опыт знакомства с другими штаммами. Одни виды гриппа более опасны для пожилых людей и детей, другие — чаще поражают население в расцвете сил.
Уязвимые места вируса гриппа
Чтобы остановить процесс репликации вируса в клетках и его распространения по организму, нужны вещества, способные прервать его отточенный эволюцией цикл размножения.
В 1961 году ученые предложили бороться с вирусами гриппа при помощи амантадина. Это соединение было разрешено к применению в 1966 году, а в 1993 году появился римантадин — его аналог. Амантадин (и римантадин) умеют блокировать ионные каналы М2-белка. При этом останавливается репликация вируса на начальных стадиях.
Препарат был весьма эффективен против вирусов группы А, но никак не действовал на вирусы группы В и С. А в 2006 году Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) обнародовали данные о крайне высокой резистентности (устойчивости) некоторых штаммов вируса к адамантанам, доходящей до 90%. Причиной стали точечные мутации генома вируса, возникавшие на фоне лечения адамантанами. Так что сегодня римантадин и другие его аналоги считаются малоэффективными лекарствами. Тем более, что против вирусов групп В и С они изначально были бесполезны.
В 1983 году были разработаны ингибиторы нейраминидазы — вещества, блокирующие способность фермента запускать процесс выхода из зараженной клетки новых вирионов. Это позволяет остановить репликацию и распространение вируса.
К ингибиторам нейраминидазы относятся осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза). С 2009 года в США разрешен к применению еще один препарат из этой группы, вводимый внутривенно — парамивир. Данные лекарства, по сути, являются единственными препаратами, разработанными специально для борьбы с вирусом гриппа. Но принимать их следует в течение 24-48 часов с момента первых проявлений болезни. Позже они будут неэффективны — многочисленные новые вирусы уже распространятся по организму.
Все остальные так называемые противовирусные средства на сам вирус гриппа или на отдельные этапы его проникновения в организм, размножения и распространения не действуют.
- Вирус гриппа — конструкция, предназначенная природой для проникновения в организм через дыхательные пути и снабженная для этого всеми необходимыми «отмычками».
- Существуют всего лишь несколько видов лекарств, которые действуют именно на вирус гриппа с учетом особенностей его жизненного цикла и строения. Но одно из этих лекарств уже малоэффективно, так как вирус к нему приспособился. А препараты другого вида эффективны только в течение очень короткого периода с момента появления первых симптомов. Противогриппозное действие других лекарств не доказано.
- Поэтому для лечения гриппа используются симптоматическая терапия и контроль за состоянием пациента. В большинстве случаев при гриппе достаточно просто отлежаться дома, принимая препараты для снижения высокой температуры, если она доросла до 39°С, и иные средства для облегчения состояния пациента. Важно не допускать развития осложнений — для этого надо просто создать организму все условия для борьбы с вирусом.
- Лучшим способом борьбы с вирусом остается вакцинация. Даже если человек привился от одного штамма, а подхватил другой, имеющиеся антитела могут обеспечить хотя бы минимальную защиту и облегчить течение заболевания.
