Гемофилия В
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Гемофилия - наследственное нарушение свертывания крови. Гемофилия развивается из-за недостаточности факторов свертывания крови VIII и IX. Нарушение свертывания крови, когда причиной является дефицит/отсутствие восьмого фактора называют гемофилия типа А, недостаток девятого фактора свертывания приводит к гемофилии типа В.
Данные виды гемофилии сцеплены с Х- хромосомой (половой). Примерно у 70% больных имеется положительный семейный анамнез по заболеванию.
Носителями патологического гена являются женщины, а клиническая картина заболевая в основном проявляется у мужчин. Заболевание женщины возможно, если оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген. У больного мужчины все сыновья будут здоровы, а все дочери – носителями. У женщины-носителя и здорового отца риск рождения как больного сына, так и дочери-носителя составляет 50%. Гемофилия В встречается реже, чем гемофилия А, которая составляет 80–85% от общего числа случаев. Хотя подавляющее большинство больных гемофилией – мужчины, тем не менее, известны очень редкие случаи гемофилии у женщин при наследовании гена одновременно от отца больной гемофилией и от матери - носитель гена, т.е. оба родителя имеют дефектный ген.
Но гемофилию могут вызвать не только наследуемые генетические изменения в генах, в которых закодированы факторы свертывания крови VIII и IX, но также и спонтанные мутации. Если заболевание появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, такой вариант называют спорадическим. Несмотря на наследственный характер гемофилии среди новых случаев гемофилии выявляются случаи без семейного анамнеза гемофилии, что связывают с возникновением новых мутаций в генах, кодирующих факторы свертывания VIII и IX. Частота таких случаев для гемофилии В (в гене FIX) может составлять 2%, а частота встречаемости таких случаев гемофилии А может достигать трети от всех случаев болезни.
Впервые о наличии фактора IX, дефицит которого является причиной гемофилии В, стало известно после открытия этого компонента свертывания крови у мальчика по имени Стефен Кристмас/S.Christmas. Он страдал нарушением свертывания крови, что клинически проявлялось симптомами как при классической гемофилии А – время свертывания крови в пробирке увеличено. Его кровь смешали с кровью другого больного гемофилией и обнаружили, что время свертывания пришло в норму. Стало ясно, что несмотря на схожесть клинической картины у двух пациентов, в крови мальчика присутствует еще какой-то фактор свертывания крови, а содержание фактора VIII, скорее всего, в норме. После изучения свойств крови в 1952 году был выделен новый фактор свертывания, который назвали по имени больного – Кристмас-фактор или согласно принятой классификации факторов свертывания фактор IX/антигемофильный глобулин В (девятый фактор). Позже, в 1982 году, был обнаружен ген, в котором закодирована структура фактор IX, а мутации в нем и становились причиной гемофилии.
Распространенность гемофилии А в популяции оценивается как 1:10.000 новорожденных мальчиков и для гемофилии В составляет 1:30.000 (по другим данным это число составляет 1: 40тыс-50тыс). По данным за 2008 год в Российской Федерации зарегистрирован 5801 больной гемофилией А и 992 больных гемофилией В. Полагают, что около 70% больных страдают гемофилией средней тяжести и тяжелой формой. При отсутствии адекватного лечения это приводит к выраженному поражению суставного аппарата прогрессирующего характера с последующей инвалидизацией.
Тяжелая форма гемофилии В, требующая регулярной заместительной терапии, встречается с частотой 1 случай на 30 тыс. мужчин, что составляет около 20% всех больных гемофилией. Серьезность этой болезни заключается в том, что даже при небольших травмах и тем более при хирургических вмешательствах высок риск развития кровотечений с неблагоприятным исходом.
Симптомы
Основным клиническим признаком гемофилии является склонность к кровотечениям после травм или спонтанного характера. В остальном клиническая картина гемофилии обусловлена частой рецидивирующей кровопотерей и анемией. По клиническим проявлениям гемофилия В идентична гемофилии А, но геморрагические нарушения носят менее выраженный характер. Клинические проявления нарушений свертывания крови при гемофилии зависит в основном от степени недостатка содержания фактора в крови, однако в клинической практике не всегда существует прямая корреляция между лабораторным и клиническим фенотипами заболевания.
При легкой форме заболевания диагноз часто впервые устанавливается в зрелом возрасте. Легкая форма проявляется склонностью к кровоточивости после травм и операций, а спонтанные кровотечения не возникают. Могут регистрироваться кровотечения из десен. Биохимические показатели свертываемости крови часто в пределах нормы.
Гемофилия средней тяжести имеет сходные проявления с легкой формой, но начальные симптомы обычно обнаруживаются после года жизни. При этой степени тяжести чаще возникают посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек.
При тяжелом течении гемофилии В характерны спонтанные геморрагические проявления болезни в виде гемартрозов (кровоизлияние в полость сустава) в 2/3 случаев, появления гематом мягких тканей, подкожных гематом различных локализаций, выявляемых в 20% случаев. Острый гемартроз развивается в течение нескольких часов. Больной предъявляет жалобы на боль и жжение в конечности и ограничение движений, часто он должен фиксировать в вынужденном полусогнутом положении. Подострый гемартроз, как правило, развивается после 3-4 эпизодов кровотечения, а болезненность выражена в меньшей степени. Если подострый гемартроз сохраняется в течение нескольких месяцев, то развивается гемофилическая артропатия (вторичное дистрофическое изменение сустава). В этом случае боль в суставе сохраняется и в покое, нарушена подвижность конечности, развивается гипотрофия мышц пораженной области.
Степень нарушения движений всегда коррелирует с количеством крови, находящейся в полости сустава. Наиболее часто гемартрозы возникают в коленных, локтевых и голеностопных суставах. Плечевые и тазобедренные суставы поражаются значительно реже (2–3%). В результате нарушается функция сустава, снижается его подвижность и развивается хронический синовит (воспаление внутренней капсулы сустава).
Метаболические нарушения у больных гемофилией носят комплексный характер. Рецидивирующие внутрисуставные кровоизлияния при гемофилии провоцируют развитие хронического синовита, индуцированного соединениями железа, которое вышло из распавшихся эритроцитов с активацией ряда биохимических и иммунных процессов.
Формы
Классификация гемофилии по степени тяжести основана на определении активности фактора VIII и фактора IX – легкая степень, средней тяжести и тяжелая.
Активность факторов при легкой форме более 5%. Она характеризуется возникновением кровотечений после травм или при проведении медицинских/хирургических вмешательств.
При средней тяжести количество факторов свертывания определяется в интервале 1-5% от нормы, при тяжелом течении – ниже 1%.
Причины
Гены, ответственные за заболевание гемофилией типа А и В, расположены на десятой хромосоме.
Мутации гена, в котором закодирована последовательность девятого фактора свертывания крови FIX, приводит к нарушению функции кодируемого белка и обуславливают нарушение системы свертывания крови классифицируемую как гемофилия В.
Врожденное отсутствие функционального фактора IX или его сниженное содержание приводят к развитию гемофилии В. В зависимости от вида мутаций может происходить снижение функциональных свойств фактора IX или снижение его количества, но оба дефекта приводят к развитию гемофилии. Резкое снижение функциональных свойств девятого фактора приводят к развитию тяжелых форм гемофилии.
Фактор IX синтезируется в печени в виде неактивного белка-предшественника, обладающего ферментативной активностью, который затем после ряда модификаций секретируется в кровоток. В присутствии Са2+ происходит образование активированного фактора Х (FХа), что приводит к продолжению каскада биохимический реакций в образовании тромба и предотвращению развития кровотечения. Затем активируется система фибринолиза и тромб рассасывается. Таким образом, в норме свертывающая система крови и противосвертывающая система находятся в балансе. Отсутствие /недостаток факторов свертывания приводит к усилению кровотечения.
Методы диагностики
Диагностика гемофилии проводится врачом-гематологом, терапевтом, хирургом и осуществляется на основании данных анамнеза, сбора жалоб, клинического осмотра, обязательного поведения лабораторных исследований и инструментальных исследований.
Для установления диагноза гемофилии у пациента с наличием геморрагического синдрома в анамнезе или при отягощенном семейном анамнезе используются критерии диагноза гемофилии - отсутствие приобретенных коагулопатий (кровотечений), снижение активности FVIII/FIX ниже 50% и наличие мутаций генов FVIII или FIX. Для установления диагноза достаточно наличия двух из трех критериев.
Клинически диагноз устанавливается при подтверждении семейного характера нарушения свертывания крови, спонтанных кровоизлияний, кровотечений после травм и хирургических вмешательств.
Исследования системы гемостаза при подозрении на гемофилию проводят с обязательным исследованием активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени, тромбинового времени в крови, содержания фибриногена в крови. Для гемофилии характерно изолированное удлинение АЧТВ, при сохранении других показателей в пределах нормальных значений.
При легкой форме заболевания диагноз часто впервые устанавливается уже в зрелом возрасте, тогда как тесты на свертываемость крови находятся в пределах нормы. При среднетяжелой форме и у лиц с тяжелой формой заболевания болезни активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) увеличено. Далее определяют активность факторов FVIII, FIX, XI, XII и активность фактора фон Виллебранда. При подозрении на гемофилию при выявленном снижении активности фактора IX рекомендуется определение активности ингибиторов к фактору IX в плазме крови.
В общем анализе мочи возможна гематурия (кровь в моче).
Инструментальная диагностика – ультразвуковое исследование (УЗИ) суставов и брюшной полости применяется для обнаружения гемартрозов и гематом. При подозрении на кровотечения для уточнения их локализации в желудочно-кишечном тракте, брюшной полости, органах грудной клетки, головном мозге, мочеполовом тракте назначают эзофагогастродуоденоскопию, эндоскопию толстого кишечника, магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ).
- Общий анализ мочи (диагностика гематурии).
- Время свертывания крови.
- АЧТВ, тромбиновое время, протромбиновое время.
- Выявление мутаций в гене FIX (носители).
- Пренатальная ДНК-диагностика.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ суставов.
- УЗИ, рентгенография органов брюшной полости.
- Эзофагогастродуоденоскопия, эндоскопия толстого кишечника.
- Магнитно-резонансная томография (МРТ) суставов, головного мозга.
Лечение
Основой терапии гемофилии B остается заместительная терапия препаратами рекомбинантного или полученного из донорской плазмы фактора IX. Расчет необходимой дозы факторов свертывания крови и продолжительность лечения проводится исходя из целевого значения активности дефицитного фактора и вида кровотечения.
Терапия гемофилии В периодическими переливаниями плазмы крови, концентратами смеси витамин К-зависимых факторов свертывания крови IX, II, VII и X имеет определенные риски, поскольку возможно инфицирование ВИЧ, гепатитом С, существует риск прионного инфицирования больных.
Разработаны методы получения фактора IX при помощи генно-инженерных технологий (рекомбинантный FIX), применение которого позволило полностью исключить риск вирусного инфицирования, по сравнению с препаратами, содержащих факторы свертывания, которые были получены из донорской крови.
Параллельно с развитием технологий получения рекомбинантного белка в терапии гемофилии B разрабатываются и стратегии генной терапии. На модельных животных была показана возможность невирусной доставки гена FIX при помощи плазмидной ДНК (2-х цепочечная ДНК небольшого размера). Такая форма ДНК, несущая ген, кодирующий девятый фактор свертывания, вводилась в кровь мышам дефицитных по фактору IX, что обеспечивало поддержание этого фактора на достаточном уровне. Такие исследования проводятся на экспериментальных животных. Доставка нужного гена в клетки организма может производиться и при использовании вирусных векторов – на основе интегрирующихся в геном клетки-хозяина ретровирусов и лентивирусов, либо преимущественно эписомально персистирующих аденовирусов и аденоассоциированных вирусов. Полагают, что генотерапия гемофилии B для многих больных сократит частоту и интенсивность заместительной терапии препаратами FIX, а некоторая часть больных сможет полностью отказаться от инъекций FIX.
Пациентам с гемофилией проводят дополнительную гемостатическую терапию для остановки кровотечений (антифибринолитические средства и гемостатические средства для местного применения).
Осложнения
Кровоизлияния в суставы (гемартрозы) приводят к развитию хронических синовитов, деформирующих артропатий, контрактур с развитием боли и ограничением подвижности в суставе, мышечной атрофии, остеопорозу. В результате длительных кровотечений развивается анемия. На фоне язв, эрозий, полипов нередки жизнеугрожающие кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Небольшие кровотечения в ЦНС также опасны с угрозой для жизни.
На фоне тромбофилии возможны тромботические осложнения. Это редкое осложнение регистрируется в виде венозных тромбозов.
Профилактика
Гемофилия В в большом числе случаев наследственное заболевание, поэтому первичной профилактики не существует. Для выявления носителей гена гемофилии и при проведении пренатальной диагностики при помощи ПЦР выявляют мутации в гене FIX.
Профилактика диагностированной гемофилия заключается в систематическом применении факторов свертывания крови. Показаниями для проведения постоянной профилактической заместительной терапии факторами свертывания крови являются: тяжелая форма гемофилии, среднетяжелая форма гемофилии при развитии хотя бы одного эпизода гемартроза или выраженных геморрагических проявлений другой локализации.