Псевдомембранозный колит
Голубев Михаил Аркадьевич
Диденко Владимир Андреевич
Описание
Псевдомембранозный колит – острое воспалительное заболевание кишечника, вызываемое спорообразующим анаэробным микробом Clostridium difficile. Эту патологию рассматривают как один из вариантов тяжелого течения антибиотик-ассоциированной диареи.
По данным многочисленных наблюдений, развитию пседомембранозного колита предшествует прием антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих жизнедеятельность постоянной микрофлоры толстой кишки, прежде всего, наиболее уязвимых ее представителей – бифидо- и лактобактерий. На этом фоне происходит рост устойчивых к действию антибиотиков штаммов условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, в том числе - клостридий. В исследованиях было показано, что развитие диареи происходит у каждого пятого пациента, принимающего антимикробные препараты широкого спектра действия.
Присутствие в испражнениях С. difficile обнаружено приблизительно у 3-6% здоровых людей различных возрастных групп, включая новорожденных, и более, чем у 20% пациентов, получающих антибактериальную терапию.
Токсин-продуцирующие штаммы Clostridium difficile являются причиной до 20% всех антибиотик-ассоциированных диарей и 40-45% всех случаев таких внутрибольничных диарей в странах Европы и Северной Америки. В этих странах риск развития псевдомембранозного колита наиболее высок. В США из 500 млн. пациентов, обращавшихся за неотложной медицинской помощи с 2006 по 2010 г.г., у 500 тыс. была выявлена клостридиальная инфекция. За этот же период в стране был отмечен рост случаев псевдомембранозного колита на 24%. Самый высокий уровень заболеваемости (163,18 случаев на 100 тыс. населения) характерен для пациентов старше 65 лет. Данный рост заболеваемости связывают с появлением в 2003 г. высоковирулентного токсигенного штамма - ПЦР риботипа NAP1/027, который характеризуется продукцией белковых токсинов TcdA, TcdB и бинарного токсина.
Было замечено, что псевдомембранозный колит является преимущественно больничной инфекцией. По данным статистики, на долю амбулаторных больных приходилось около всех 1% случаев заболевания. Это объясняется тем, что в условиях стационара пациенты, с одной стороны, получают наиболее мощную антибактериальную терапию, а с другой стороны, имеет место высокая степень обсеменения различных предметов (унитазов, матрасов, кроватей, тумбочек, кнопок вызова медперсонала и др) спорами C.difficile.
Симптомы
Симптомы псевдомемранозного колита могут довольно разнообразными. Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения инфекции и до угрожающих жизни состояний, развившихся в результате острого токсического колита, который может сопровождаться перфорацией кишечника. Псевдомембранозный колит, вызванный токсигенной Clostridium difficile, характеризуется появлением фибринозных наложений – «мембран» - на слизистой оболочке толстой кишки.
Псевдомембранозный колит начинается с появления частого водянистого стула на фоне приема антибиотиков. Это происходит чаще всего на 1–2 неделе их применения или через несколько дней после отмены. Фекалии выделяются в большом объеме, имеют примеси слизи, но без крови. Диареей может продолжаться от 3 дней до 10 недель. Она сопровождается схваткообразными болями и вздутием живота. При пальпации живот болезненный по ходу толстого кишечника.
При легком течении диарея может возникать, но боль при этом не выраженная. При проведении ректосигмоскопия могут быть выявлены изменения слизистой толстой кишки с наличем специфических фиброзных наложений. При отмене антибиотиков через 3-4 дня, как правило, понос прекращаются самостоятельно.
При среднетяжелой форме заболевания отмена антибиотика не приводит к самостоятельному исчезновению диареи, стул остается частым, водянистым, со слизью. Пациента беспокоят боли в животе, усиливающиеся перед дефекацией, могут быть ложные позывы на дефекацию. Отмечается умеренное вздутие живота. Температура тела повышается до 38 градусов, появляются признаки общей интоксикации организма – слабость, разбитость, тошнота, рвота. Сердцебиение учащено до 100 ударов в минуту, происходит умеренное снижение артериального давления.
При тяжелой форме заболевания, наряду со слизью, в испражнениях появляется крови, что свидетельствует о развитии эрозивно-геморрагических повреждений слизистой оболочки толстой кишки. Боль в животе нарастает и принимает схваткообразный характер – с усилением перед дефекацией.
Боль обычно локализуются по ходу ободочной кишки, чаще - в проекции сигмовидной кишки. Нарастает симптоматика интоксикации - температура тела повышается до 39-41 градуса, больные жалуются на слабость, недомогание, отсутствие аппетита. Отмечаются болезненные позывы на дефекацию без выделения кала (тенезмы), появляется постоянная тошнота, возможна рвота. При потере большого количества жидкости, нарушается водно-электролитный обмен, регистрируется падение кровяного давления, возможно развитие инфекционно-токсического шока. У некоторых больных развивается синдром экссудативной энтеропатии – избыточное выведение белка и его потеря через желудочно-кишечный тракт. Отсутствие диареи у этой категории больных может свидетельствовать о развитии молниеносной формы псевдодмембранозного колита.
Из внекишечных проявлений при псевдомембранозном колите наиболее часто развиваются полиартрит с поражением крупных суставов, тахикардия, гипотония, цианоз, удушье. Смертельный исход может наступить из-за развития полиорганной недостаточности вследствие интоксикации, обусловленной тотальным фибринозным (псевдомембранозным) колитом с токсической дилатацией толстой кишки.
Следует учитывать возможность рецидивов клостридиальной инфекции. После возникновения первого рецидива вероятность развития повторных эпизодов клостридиальной диареи в течение нескольких ближайших лет достигает 50–60%. При этом степень тяжести и риск развития осложнений значительно повышаются с каждым рецидивом.
Формы
По тяжести течения псевдомембранозный колит, вызванный токсигенными клостридиями, разделяют на 3 формы - легкую, средней тяжести и тяжелую. Исходя из клинических признаков болезни, течение может быть острым, подострым, рецидивирующим (повторное заболевание через 1,5 месяца после окончания лечения).
Помимо острого начала встречается молниеносная форма, напоминающая холеру. Она приводит к обезвоживанию организма и летальным исходом в течение нескольких часов.
Причины
Пичина псевдомембранозного колита - присутствие в кишечнике больного токсигенной формы грамположительной спорообразующей анаэробной бактерии – Clostridium difficile. C. difficile – это грамположительная спорообразующая палочка, которая впервые была выделена в 1935 году из фекалий здоровых новорожденных. В 1970 году J.Bartlett связал наличие данного возбудителя с возникновением колита, развившегося после применения полусинтетического антибиотика клиндамицина.
Clostridium difficile широко распространена в природе. Она обнаруживается в почве, речной и морской воде. Благодаря способности к спорообразованию бактерия может в течение несколько месяцев сохранять свою жизнеспособность во внешней среде. Ее носительство распространено среди домашних животных - кошек и собак, у которых возбудитель обнаруживается в 20–40% случаев. Однако, считается, что инфицирование людей чаще всего происходит в условиях стационара. Установлено, что культура Clostridium difficile может высеваться с различных больничных объектов – с пола, стен, постельных принадлежностей, а также с рук медицинского персонала.
Обязательным условием для развития заболевания у людей является не только инфицирование Clostridium difficile, но и нарушение состава нормальной микрофлоры толстого кишечника, поскольку неизмененная нормальная микрофлора способна эффективно подавлять развитие клостридий в кишечнике. И в этом плане наиболее значимым фактором риска развития псевдомембранозного колита является предшествующая антибактериальная терапия, приводящая к нарушению биоценоза кишечника. Прием антибиотиков, приводящий к развитию дисбиотических изменений в толстой кишке, является одним из основных факторов, запускающих колонизацию кишки спорами токсигенных штаммов C. difficile - эндогенных, ранее обитавших в толстой кишке, или попавших туда экзогенно – из вне. Происходит переход клостридий в вегетативную (способную размножаться) форму и последующий их рост. Чаще всего инфекция развивается на фоне приема таких антибиотиков, как клиндамицин (наиболее часто), ампициллин, амоксициллин, цефалоспорин. Возможно ее развитие и на фоне любых других антибактеральных средств, в частности, метронидазола.
К факторам риска возникновения псевдомембранозного колита относят возраст старше 65 лет, хирургические вмешательства на брюшной полости, нарушения иммунной системы организма в результате приема иммуносупрессоров, проведения лучевой и химиотерапии, длительное пребывание в стационаре, особенно, в реанимации.
Факторами патогенности C. difficile являются экзотоксины А (TcdA), В (TcdB) и бинарный токсин, который продуцируется не в виде одной белковой цепи, как TcdA или TcdB, а в виде двух индивидуальных полипептидов – компонентов А (CDT-A) и В (CDT-B). TcdA и TcdB ⎯ это энтеротоксины, действующие на клетки кишечника (энтероциты). Действуя на энтероциты, они нарушают актиновый цитоскелет кишечника, что приводит к воспалению и некрозу его слизистой оболочки, потере плотных контактов между клетками кишечника и увеличению эпителиальной проницаемости.
Эндотоксин А, который представляет из себя белок, повышает сосудистую проницаемость, вызывает секреторную диарею, лихорадку, иногда судороги. Токсин В (также белок) оказывает выраженное цитотоксическое действие, он приводит к разрушению клеток слизистой кишечника. Связываясь с клеточными рецепторами колоноцитов, токсины повреждают их мембраны. Одновременно они нарушают межклеточные контакты, индуцируют образование медиаторов воспаления, вызывают дезагрегацию актина, дегрануляцию тучных клеток, увеличивают проницаемость клеточного барьера в связи с повреждением слизистой оболочки толстой кишки и образованием язв, некрозов, васкулитов, кровоизлияний.
Около 4% штаммов способны вырабатывать бинарный токсин (актин-специфическую аденозин дифосфат-рибосилтрансферазу CdtB + CdtA), характеризующийся высокой патогенностью.
Обнаружены новые вирулентные штаммы C. Difficile. В частности, гипервирулентный штамм C. difficile NAP1 (North American pulsed-fi eld type 1) тип BI риботип 027 по полимеразной цепной реакции ответственен за развитие нескольких вспышек инфекции в США, Канаде и Европе. Другие штаммы, в том числе риботипы 001, 053, 106 и 078, также ассоциировались со вспышками клостридиальной инфекции с высокой летальностью в различных странах. Новый гипервирулентный штамм тип 078 стал причиной тяжелой внебольничных инфекций, вызванных C. difficile, в Бельгии, Нидерландах, Северной Ирландии и Шотландии. Бинарный токсин C. difficile риботипа NAP1/BI/027 образует на мембране энтероцита комплекс, который проникает в цитоплазму, нарушает функционирование клетки посредством дезорганизации цитоскелета и ведёт к её гибели, а также усиливает адгезию и колонизацию C. difficile.
При отсутствии рациональной антибактериальной терапии, направленной на уничтожение токсигенных штаммов C. difficile, инфекция может прогрессировать и вызывать обширные воспалительные изменения в стенке толстой кишки, характеризующиеся поверхностным некрозом ее слизистой оболочки с образованием «псевдомембран» (экссудативных бляшек), а в некоторых случаях может сопровождаться формированием токсического мегаколона (расширения толстой кишки), перфорацией стенки кишки и даже сепсисом.
Методы диагностики
Диагностика псевдомембранозного колита осуществляется врачом-гастроэнтерологом или врачом-проктологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, данных лабораторного и инструментального обследования. Следует учитывать, что у лиц, получающих антибактериальное лечение, понос развивается в 25% случаев, но в большинстве случаев он связан не C. difficile.
Основным методом диагностики клостридиоза является микробиологическое исследование кала. Поскольку только токсигенные штаммы могут вызывать поражение кишечника, необходимо выявлять именно такие культуры C. difficile. А многие штаммы данного микроорганизма не обладают токсигенностью, и только четверть этих микроорганизмов способны продуцировать токсины и вызывать заболевание. Поэтому заключительным этапом микробиологической диагностики является выделение токсигенных культур и определение их чувствительности к антибактериальным препаратам.
В повседневной практике достаточно провести только анализ на присутствие токсинов. Их наличие указывает на присутствие патогенных C. difficile. Для выявления токсинов А и В в кале разработаны методы иммуноферментного анализа (ИФА). Разработан иммунохроматографический экспресс-тест для выявления токсинов А и В в кале, позволяющий в течение нескольких минут провести обследование. Метод основан на том, что в случае присутствия токсинов они связываются с предварительно выделенными антителами к ним. После связывания происходит специальное окрашивание зон связывания антиген (токсин)-антитело.
Для выявления токсигенных штаммов в выделенных культурах C. difficile применяют метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). С его помощью можно выявить присутствующие гены токсина А, В или бинарного токсина.
В случае наличия диареи положительный результат тестирования на присутствие токсигенных штаммов C. difficile или выявление токсинов подтверждают диагноз C. diffiсile-ассоциированной инфекции. Но окончательный диагноз выставляется на основании типичной фиброколоноскопической картины (наличие контактной кровоточивости, эрозий, язв слизистой толстого кишечника, картины псевдомембранозного колита) или характерных гистологических изменений при микроскопическом исследовании биоптатов, полученных из кишечника.
При тяжелых формах инфекции в общем анализе крови наблюдаются нейтрофильный лейкоцитоз (15–20 и даже 60 х 109/л) со сдвигом формулы влево, повышение СОЭ до 40–60 мм/ч и более. В биохимическом анализе крови определяют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, признаки нарушения электролитного обмена - гипокалиемию, гипонатриемию, гипокальциемию.
Псевдомембраны в виде желтых или белых бляшек могут быть обнаружены на слизистой прямой кишки при проведении ректороманоскопии. В затруднительных случаях назначают проведение колоноскопии. При данном исследовании при наличии псевдомембранозного колита могут быть выявлены диффузная гиперемия и отечность слизистой кишечника с утолщением стенки кишки, серо-желтые бляшки (мембраны) диаметром 0,2-1,5 см, которые плотно спаяны со слизистой, а при попытке их снять появляется кровь. При слиянии бляшек образуют псевдомембранозные поля.
При обзорной рентгенографии органов брюшной полости при наличии псевдомемранозного колита определяется характерное вздутие толстой кишки. В некоторых случаях при обзорном исследовании выявляется токсическое расширение толстой кишки (токсический мегаколон). При ренгенографии толстого кишечника с применением бариевой смеси (ирригография) выявляется отёк стенки кишки, расширение ее складок, зубчатость контуров толстой кишки, связанная с изъязвлением слизистой оболочки или наличием псевдомембран.
При ультразвуковом обследовании (УЗИ) и на снимках, полученных при проведении компьютерной томографии, также определяется утолщение или диффузный отек стенки толстой кишки с явлениями периколита. В тяжелых случаях виден выпот в брюшной полости.
Дифференциальную диагностику псевдомембранозного колита проводят с различными острыми кишечными инфекциями - острой дизентерией, сальмонеллезом, иерсиниозом, а также с неинфекционными поражениями ЖКТ (неспецифический язвенный колит, ишемический колит, болезнь Крона, синдром раздраженной кишки).
Основные используемые лабораторные исследования:
- Общий анализ кала.
- Опредение клостридий (Clostridium difficile), токсина A и токсина B в кале.
- Посев на выявление клостридий (Clostridium difficile).
- ПЦР-исследование для выявления токсигенных штаммов C. difficile.
Основные используемые инструментальные исследования:
- УЗИ органов брюшной полости.
- Колоноскопия.
- Фиброколоноскопия с биопсией (при необходимости).
- Компьютерная томография брюшной полости.
- Ирригография.
Лечение
Пациентам с лёгкой и среднетяжёлой формой псевдомембранозного колита назначается метронидазол. При отсутствии клинического эффекта через 5-7 дней производят замену данного препарата на ванкомицин. Одновременно с метронидазолом и ванкомицином применяют пробиотики (живые полезные микроорганизмы в больших дозах – штаммы бифидобактерий и лактобактерий). Эффективность этиотропной терапии может достигать 90-97%. В большинстве случаев уже через 72 ч адекватного лечения псевдомембранозного колита наступает улучшение. Полностью симптомы болезни обычно исчезают в течение 2–5 дней, в крайнем случае - не позднее 10–12 дней.
Для ускорения выделения токсинов с калом назначают энтеросорбенты – активированный уголь, смекту, энтеросгель, холестирамин и др. При потери жидкости для нормализации электролитного баланса назначают регидратационную терапию – инфузию растворов Рингера, калия хлорида, глюкозы, лактасоля и др.
При ухудшении состояния, развитии синдрома полиорганной недостаточности больного нужно перевести в отделение интенсивной терапии.
Такие осложнения, как токсический мегаколон и перфорация кишечника, могут потребовать хирургического вмешательства.
Осложнения
Осложнениями псевдомембранозного колита могут быть кишечная непроходимость, перфорация толстого кишечника с развитием перитонита, фульминантный колит, токсический мегаколон.
В 15-30% случаев развиваются инфекционно-токсический шок и полиорганная недостаточность, которые могут закончиться смертью больного. Без адекватного лечения развивается тяжёлый синдром мальабсорбции – нарушение всасывания питательных веществ в кишечнике, приводящее к истощению, отёкам, асциту, развитию артериальная гипотензии, гипокалиемии и почечной недостаточности.
Профилактика
Специфической профилактики псевдомембранозного колита не существует.
Прием антибиотиков нужно осуществлять только по назначению врача.
В медицинских учреждениях необходимо проведение санитарных мероприятий, согласно принятым регламентам.
Какие вопросы следует задать врачу
Каковы особенности расстройства стула, позволяющие заподозрить псевдомембранозный колит.
Советы пациенту
Прием антибиотиков должен проводиться только по назначению врача. Длительная антибиотикотерапия обязательно должна завершаться приемом препаратов для восстановления кишечной микрофлоры.